Eksperimentaalne ravi võib viia universaalse viirusevastase ravimini

Ajakirjas Science Translational Medicine kirjeldatakse eksperimentaalset laia toimespektriga viirusevastast ravi: rakkudesse toimetatakse lipiidnanosakestes oleva mRNA kaudu 10 interferooni indutseeritava geeni (ISG) komplekt. See lühiajaline viirusevastaste valkude "sisselülitamine" peatas viiruste replikatsiooni rakukultuuris ja nõrgestas haigust gripi ja SARS-CoV-2-ga nakatunud hamstritel ja hiirtel. Mõju kestab umbes 3-4 päeva ja on mõeldud vahendiks kiireks kaitseks tundmatute viiruste puhangute eest.

Taust

Miks üldse „universaalne” viirusevastane ravim?
Klassikalised ravimid ja vaktsiinid on tavaliselt suunatud kindlale viirusele ja/või tüvele. See jätab uute patogeenide puhangute esimestel nädalatel ja resistentsuse ilmnemisel „augu”. Seetõttu on kasvav huvi peremeesorganismile suunatud viirusevastaste ravimite vastu – ravimite vastu, mis lülitavad sisse või kohandavad peremeesorganismi enda kaitseteid ja pakuvad seega laia toimespektrit. Selliseid lähenemisviise on viirusmutatsioonidel potentsiaalselt raskem mööda hiilida ja need võivad toimida seni, kuni sihipärased ravimid ja vaktsiinid on saadaval.

Interferoonkaitse ja ISG on raku loomulik "kilp".
I tüüpi interferoonid käivitavad sadade interferoonist indutseeritud geenide (ISG) ekspressiooni, mille koosmõju pärsib viirust elutsükli eri etappides. Paljude ISG puhul on mehhanismid teada (MxA, OAS/RNase L, IFIT jne), mõne puhul on need veel uurimise all, kuid "multifaktoriaalse seina" põhimõte on hästi välja kujunenud. Idee selle programmi tuuma "ajutiselt sisse lülitada" tundub sünteetiliselt loogiline.

Inimese „looduskatse”: ISG15 puudulikkus.
Päriliku ISG15 puudulikkusega inimeste vaatlused viitasid uue töö kesksele hüpoteesile: inimese rakkudes kõrvaldab ISG15 puudumine USP18 regulaatori inhibeerimise ja viib pikaajalise IFN-I signaalini; sellised rakud näitavad suurenenud resistentsust paljude viiruste suhtes (kultuuris ja primaarsetes rakkudes). See erineb hiirtest ja rõhutab interferoonivõrgustiku liigispetsiifilisust.

Miks mRNA „kokteil“ mitmest ISG-st?
Üksikud ISG-d toimivad viirustsükli erinevatele sõlmedele; mitme geeni kombinatsioon pakub teoreetiliselt aditiivse/sünergilise barjääri ja vähendab viiruse „läbi lipsamise“ võimalusi. Üksikute ISG-de laia viirusevastase potentsiaali pretsedente on juba kirjeldatud, kuid „kümnete“ võtme-ISG-de paralleelne ekspressioon on katse viia rakk lähemale füsioloogilisele „interferoonivalmiduse“ seisundile ilma IFN-i süsteemse manustamise ja selle kõrvaltoimeteta.

Kopsudesse manustamine: miks see on keeruline ja asjakohane.
Hingamisteede viiruste puhul on optimaalne lokaalne kaitse hingamisteedes. Lipiidnanoosakesed (LNP-d) on mRNA manustamiseks tõestatud platvorm, kuid intranasaalsel/inhalatsiooniteel on erinõuded: stabiilsus aerosooliks muutumise ajal, läbipääs lima ja pindaktiivse aine kaudu, koostise "häälestamine" (nt PEG-lipiid) ja manustamisviisi järgimine. Seda on viimastel aastatel aktiivselt uuritud.

Mille poolest see uus töö varasematest pingutustest erineb?Ajakirja Science Translational Medicine
autorid panid kokku 10 ISG-st koosneva multi-mRNA kokteili ühes LNP valemis, manustasid seda lokaalselt näriliste hingamisteedesse ja demonstreerisid lühiajalist (≈3–4 päeva) laia toimespektriga „viirusevastast seisundit“ gripi ja SARS-CoV-2 vastu – nii profülaktiliselt kui ka terapeutiliselt. Kontseptuaalselt on see sild puhangu algusaegadesse, samas kui spetsiifilist ravi pole.

Lähenemisviisi piirangud ja tulevikuküsimused.
See on veel prekliiniline (rakud, hiired, hamstrid); vajalik on kopsudesse toimetamise optimeerimine, toksikoloogia uurimine, kaitse "laadimise" sagedus ilma liigse põletikuta ja ühilduvus adaptiivse immuunsuse tekkega. Peremeesorganismile suunatud valdkond areneb aktiivselt, kuid nõuab õrna tasakaalu efektiivsuse ja ohutuse vahel.

Idee, mis on inspireeritud haruldasest immuunpuudulikkusest

Aluseks on võetud ISG15 puudulikkusega inimeste vaatlused: nende I tüüpi interferooni rada on krooniliselt kergelt aktiveeritud ja nende rakud on üllatavalt resistentsed paljude viiruste suhtes. Duchamp Bogunovici meeskond otsustas ISG15 mitte välja lülitada (millel oleks kümneid kõrvalmõjusid), vaid selektiivselt "sisse lülitada" tosin võtmetähtsusega ISG-d, mis pakuvad peamist viirusevastast soomusrüüd.

Kuidas prototüüp töötab

• Üks lipiidi nanoosake sisaldab 10 mRNA-d, mis kodeerivad valitud ISG-sid.
• Pärast rakkudesse sisenemist sünteesivad nad mitu tundi või päeva kümme kaasasündinud immuunsuse "kaitsjat", luues ajutise viirusevastase seisundi.
• Põhiidee: väike annus ja lühike ekspressioon → vähem põletikku kui kaasasündinud ISG15 defektiga inimestel, kuid piisavalt, et viirust eemal hoida.

Mida töös näidati

• In vitro: rakkude kaitsmine erinevate viiruste eest; autorid „pole veel leidnud viirust, mis sellisest barjäärist läbi murraks” (ettevaatust: see puudutab rakukultuuri).
• In vivo (närilised): profülaktiliselt tilkadena „nina kaudu kopsudesse“ manustatuna vähendas ravim haiguse paljunemist ja raskusastet gripi ja SARS-CoV-2 infektsiooni ajal.
• Kestus: ligikaudu 3-4 päeva kaitset; autorid positsioneerivad seda kui „silda“ riskirühmadele (meditsiinitöötajad, hooldekodud, patsientide perekonnad) puhangu esimestel päevadel.

Miks see oluline on?

Enamik viirusevastaseid ravimeid ja vaktsiine on spetsiifilised ühe patogeeni vastu. Peremeesorganismist sõltuv geenipõhine lähenemine pakub võimalust laia toimespektri saavutamiseks – isegi kui patogeeni pole veel tuvastatud. Samal ajal ei häiri kaasasündinud kaitse ajutine aktiveerimine mälu (adaptiivse immuunsuse) teket viiruse enda suhtes.

Piirangud ja lahtised küsimused

• Praegu on see prekliiniline: rakud, hiired, hamstrid. Inimesteni jõudmiseni on veel pikk tee minna.
• Kopsudesse toimetamine on pudelikaelaks: peame parandama nanoosakeste õigetesse rakkudesse jõudmise efektiivsust.
• Efektiivsuse aken ja ohutus: kui stabiilne on toime erinevate viirustüvede ja -perekondade vastu? Kui tihti saab kaitset "laadida" ilma liigse põletikuta?
• Huvide konflikt ja intellektuaalomand: patenditaotlus kombinatsioonile 10 ISG (Icahni meditsiinikool Sinai mäel) ja autori osalemine idufirmas Lab11 Therapeutics.

Kontekst: Miks see üldse nii "töötab"?

ISG15 puudulikkusega inimestel on rakkudel tugevnenud interferoonireaktsiooni programm ja suurenenud haavatavus viiruste suhtes puudub (erinevalt hiirtest). Need tähelepanekud moodustasid hüpoteesi aluse: interferoonikaitse "tuuma" (10 ISG) mõõduka ja lühiajalise sisselülitamisega on võimalik saavutada universaalne barjäär ilma kroonilise põletikuta.

Mis edasi saab?

Autorid nimetavad seda tehnoloogiat järgmise pandeemia „algusaegade” kandidaadiks – universaalseks kilbiks, kuni maailm arendab sihipäraseid vaktsiine ja ravimeid. Esmased sammud on optimeerida manustamine, hinnata toksikoloogiat ja kaitse kestust ning seejärel arutada varajaste inimestega tehtud uuringute üle. Laiaulatuslik kasutuselevõtt nõuab sõltumatuid replikatsioone ja regulatiivset dialoogi.

Allikas: Science Translational Medicine'i artikkel (13. august 2025) ja Columbia Ülikooli Meditsiinikeskuse pressiteade. DOI: 10.1126/scitranslmed.adx57