Geneetiline analüüs näitab kahesuunalist seost soolebakterite ja unetuse riski vahel

Avatud ajakirjas General Psychiatry avaldati geneetilise-mikrobioomi uuring: mõned soolebakterite rühmad suurendavad või vähendavad unetuse tõenäosust ning unetus ise muudab nende bakterite koostist. Autorid kasutasid Mendeli randomiseerimismeetodit ja kombineerisid tohutuid andmekogumeid - 386 533 inimest GWAS-ist unetusega ja 26 548 inimest kahest mikrobioomi konsortsiumist. Tulemus: leiti 14 bakterirühma, mis olid seotud suurema unetuse riskiga (iga rühma puhul 1-4%) ja 8 rühma, millel oli madalam risk (1-3%). Samal ajal täheldati unetusega inimestel olulisi nihkeid üksikute taksonite (näiteks Odoribacter) arvukuses: mõnel - langus 43-79%, teistel - suurenemine 65% -> 4 korda.

Taust

Unetus on üks levinumaid unehäireid (kuni 10–20% täiskasvanutest; eakatel isegi kõrgem) ning oluline depressiooni, südame-veresoonkonna haiguste ja ainevahetushäirete riskitegur. Sümptomaatilise ravi piiratud efektiivsuse taustal on kasvav huvi nn soolestiku-aju telje sihtmärkide vastu, kus mikroobid ja nende metaboliidid mõjutavad põletikku, HPA stressitelge, neurotransmittereid ja ööpäevaseid rütme.

• Bioloogilised vihjed olid olemas juba enne „geneetikat“. Mikroobseid saadusi, eriti lühikese ahelaga rasvhappeid (nt butüraat), on prekliinilises ja varases kliinilises töös seostatud parema unega; trüptofaani → serotoniini/melatoniini metabolism mikrobiootas on veel üks usutav rada une mõjutamiseks.
• Vanemate uuringute probleemiks on põhjuslik seos. Suur osa varasest tööst oli vaatluslik: toitumine, ravimid ja elustiil mõjutavad kõik nii mikrobiootat kui ka und, seega on raske teada, kumb on põhjus ja kumb tagajärg. Seetõttu ongi üle mindud vahenditele, mis on vastupidavad segavatele teguritele, näiteks Mendeli randomiseerimine (MR).
• Miks mikrobioota MR on alles hiljuti võimalikuks saanud. Avatud koondandmetega on tekkinud suured mikrobioomi-GWAS-i konsortsiumid:
  • Rahvusvaheline MiBioGen (> 18 000 osalejat) näitas, et peremeesgeenide (nt LCT, FUT2) variatsioonid on seotud üksikute taksonite arvukusega;
  • Hollandi mikrobioomi projekt (≈7738 inimest, Nat Genet, 2022) on selgitanud mikrobioota „päriliku osa“. Need komplektid on muutunud magnetresonantstomograafia analüüside „geneetilisteks tööriistadeks“.
• Ja une osas on olemas ka suured „geneetilised kaardid “. Ulatuslikud unetuse geneetilised assotsiatsioonid hõlmavad sadu tuhandeid kuni miljoneid osalejaid, tuvastades kümneid kuni sadu riskilookusi ja pakkudes võimsust kahesuunaliseks magnetresonantstomograafiaks („mikroob → unetuse risk“ ja „unetus → mikrobioota koostis“).
• Millistele sekkumistele on juba vihjatud. Probiootikumide/prebiootikumide süstemaatilised ülevaated ja metaanalüüsid on näidanud subjektiivse unekvaliteedi väikest paranemist, kuid tüvede, annuste ja populatsioonide suure heterogeensusega – st ilma kindla vastuseta küsimusele „miks ja kelle puhul see toimib“. Geneetilised meetodid aitavad tuvastada, millised konkreetsed bakterirühmad on potentsiaalselt põhjuslikult seotud unega ja on kliiniliselt testimist väärt. Miks oli vaja uut uuringut. Unetuse „suure geneetika“ (≈386 tuhat) kombineerimine seni suurima mikrobioomi-GWAS-iga (MiBioGen + DMP, kokku ≈26,5 tuhat) ja kahesuunalise põhjuslikkuse testimine: millised taksonid suurendavad/vähendavad unetuse riski ja kuidas geneetiline eelsoodumus unetusele mikrobiootat ümber struktureerib. Selline disain on segase ja pöördpõhjuslikkuse suhtes vastupidavam kui klassikalised vaatlused.
• Piirangud, mida meeles pidada: mikrobioota sõltub suuresti riigist/etnilisest kuuluvusest/toitumisest ning enamik võrdlusmaterjalina kasutatavaid globaalse soojenemise analüütilisi analüüse (GWAS) on pärit Euroopast; 16S lähenemisviisid märgistavad taksoneid erinevalt; isegi MR allub pleiotroopiale, kui geneetilised tööriistad mõjutavad tulemust alternatiivsete radade kaudu (seega MR-Eggeri testid, heterogeensuse testid jne). Kliiniliste järelduste tegemiseks on vaja randomiseeritud kontrollitud uuringuid (RCT-sid) kontrollitud tüvede/metaboliitidega ja objektiivsete unemõõdikutega.

Mida nad täpselt tegid?

• Võtsime täna kättesaadaolevatest suurimatest kokkuvõtlikest andmetest:
  • Unetuse korral GWAS - 386 533 osalejat;
  • Geneetiliselt indekseeritud mikrobioom: MiBioGen (18 340 isendit) ja Hollandi Mikrobioomi Projekt (8208 isendit).
    Koos analüüsiti 71 levinud bakterirühma.
• Põhjuslike seoste „mikroob → unetus” ja „unetus → mikroob” testimiseks kasutasime kahesuunalist Mendeli randomiseerimist (mitu meetodit ja tundlikke teste). See vähendab elustiiliteguritega segiajamise ja põhjusliku seose pöördpöördumise ohtu.

Peamised tulemused

• Millised mikroobid "suruvad" unetuse poole? Ainult 14 rühmal ilmnes positiivne põhjuslik seos unetuse riskiga (umbes +1–4% tõenäosusest) ja 8 rühmal kaitsev seos (−1–3%). Markerite hulgas, mille alusel valideerimiskomplektid koondusid, paistis silma perekond/klass Odoribacter.
• Unetus „kujundab“ mikrobioomi ümber. Geneetiliselt ennustatud eelsoodumus unetusele seostus 7 rühma arvukuse järsu vähenemisega (−43…−79%) ja 12 rühma arvukuse suurenemisega (+65% enam kui 4 korda). See on oluline argument kahepoolse seose kasuks.
• Statistika peab paika. Autorid ei leidnud mingeid tõendeid tugeva horisontaalse pleiotroopia kohta – see tähendab, et mõju ilmneb tõenäoliselt mikroobsete tegurite, mitte kõrvaliste radade kaudu.

Miks see oluline on?

Siiani oleme näinud peamiselt seoseid unehäirete ja soolefloora vahel. Suur samm põhjusliku seose suunas on astutud: geneetilised tööriistad näitavad, et mõned mikroobirühmad mõjutavad unetuse riski ja unetus muudab neid rühmi vastusena. See avab tee mikrobioomile orienteeritud ennetus- ja ravimeetoditele – prebiootikumidest/probiootikumidest toitumisstrateegiateni ja potentsiaalselt ka sihipärasemate sekkumisteni.

Kuidas see võiks toimida (mehaanilised vihjed)

Töö ei tõesta spetsiifilisi mehhanisme, kuid sobitub mikrobioomi-soole-aju telje loogikaga: mikroobid ja nende metaboliidid (nt lühikese ahelaga rasvhapped, neurotransmitterite sarnased molekulid) moduleerivad immuunvastust, põletikku, HPA stressitelge ja une reguleerimisega seotud närvivõrgustikke. Hiljutised prekliinilised ja kliinilised vaatlused on seostanud näiteks butüraati ja seda tootvaid baktereid parema unega; see töö kinnitab kaudselt, et nihked mikrobioomi „tootmisliinides“ võivad und muuta.

Mida see nüüd "praktikas" tähendab?

• See ei ole eneseravimiseks mõeldud nimekiri „headest” ja „halbadest” bakteritest: mõjud on väikese ulatusega ja sõltuvad kontekstist (toitumine, ravimid, kaasuvad haigused).
• Nutikad sammud on samad, mis edendavad „tervislikku“ mikrobioomi: mitmekesine taimne toit, kiudained, kääritatud toidud (välja arvatud vastunäidustuste korral), mõõdukus alkoholiga, treening, stressi maandamine.
• Kroonilise unetusega inimeste jaoks on sihipäraste mikroobsete sekkumiste kliinilised uuringud paljulubavad, kuid need on veel ees.

Piirangud

• Mikrobioomi koostis on riigiti/etniliselt väga erinev; suurem osa andmetest pärineb Euroopast ja tulemuste üldistatavus on piiratud.
• Samadel isikutel nagu unetuse GWAS-is kasutati otseste mõõtmiste asemel mikroobide geneetilisi asendajaid (16S/metagenoomsete konsortsiumide andmed).
• Toitumine, elustiil ja ravimid (sh unerohud), mis mikrobioomi mõjutavad, ei olnud analüüsis selgelt kaasatud. See tähendab, et tegemist on esialgse põhjusliku tõendiga, mis vajab kliinilist testimist.

Mis edasi saab?

Autorid teevad ettepaneku testida mikrobioomi strateegiaid lisaks standardsele unetuse ravile ja kasutada mikroobide signatuure vastuse biomarkeritena (teraapia isikupärastamine). Loogiline tee: prebiootikumide/probiootikumide piloot-randomiseeritud kontrollitud uuringud objektiivsete unemõõdikutega (aktigraafia/polüsomnograafia) ja kogu genoomi metagenoomika enne/pärast.

Allikas: artikkel ajakirjas General Psychiatry (Kahesuunaliste põhjuslike seoste uurimine soolestiku mikrobioota ja unetuse vahel, DOI 10.1136/gpsych-2024-101855 )