Glioomid flavonoidide sihtmärgiks: toimemehhanismid ja nutikad manustamisviisid

Glioom on kesknärvisüsteemi kõige levinum kasvaja ja glioblastoom on nende seas endiselt kõige agressiivsem vorm. Isegi kirurgilise ravi, kiiritusravi ja temosolomiidi korral on paljude patsientide prognoos sünge. Selle taustal kasutatakse ebatraditsioonilisi ideid – viirusvektoritest kuni... toidupolüfenoolideni. Ajakirjas Nutrients avaldatud uus ülevaade on kogunud andmeid kolme taimse flavonoidide "tähe" – luteoliini, kvertsetiini ja apigeniini – ja nende kasvajavastase toime kohta glioomide raku- ja loommudelites ning samal ajal on kõrvaldatud peamine takistus: kuidas neid molekule läbi hematoentsefaalbarjääri (HEB) toimetada ja veres piisavalt kaua hoida, et need oleksid kasulikud.

Lühidalt: kõik kolm ühendit võivad peatada glioomirakkude jagunemise, käivitada apoptoosi, häirida veresoonte moodustumist ja kasvaja migratsiooni – kuid biosaadavus on madal, metabolism kiire ja nad läbivad vere-aju takistust halvasti. Seetõttu on peamine edasiminek praegu nutikates manustamisvormides (nanoliposoomid, mikelid, "bilosoomid", PLGA nanoosakesed ja isegi intranasaalsed geelsüsteemid).

Taust

Glioom on kõige levinum primaarne kesknärvisüsteemi kasvaja ja glioblastoom on endiselt nende kõige agressiivsem variant: isegi kirurgilise, kiiritusravi ja temosolomiidi korral on prognoos sageli ebasoodne. See ajendab otsima adjuvant- ja kombineeritud lähenemisviise, mis suudaksid samaaegselt võidelda kasvaja proliferatsiooni, invasiooni, angiogeneesi ja ravimiresistentsuse vastu. Selle taustal on kasvav huvi toidupolüfenoolide vastu - molekulide vastu, millel on mitme sihtmärgi toime (PI3K/AKT/mTOR, NF-κB, glükolüüsi, EMT, angiogeneesi regulatsioon), mille hulgast paistavad silma flavonoidid luteoliin, kvertsetiin ja apigeniin. Glioomide prekliinilistes mudelites pärsivad need rakkude kasvu ja migratsiooni, vallandavad apoptoosi ja suurendavad tundlikkust kiiritus-/kemoteraapia suhtes.

Peamine põhjus, miks „looduslikud” kandidaadid pole veel kliinikusse jõudnud, on farmakokineetika ja manustamisbarjäärid. Luteoliini, kvertsetiini ja apigeniini iseloomustab madal lahustuvus ja kiire konjugatsioon ning nad läbivad halvasti hematoentsefaalbarjääri; „plaadi” kontsentratsioonid on terapeutilise efekti saavutamiseks ilmselgelt ebapiisavad. Seetõttu on uuringute keskmes nutikad kandjad (nanoliposoomid, polümeersed mitsellid, PLGA nanoosakesed, „bilosoomid”, intranasaalsed geelid), mis suurendavad biosaadavust, pikendavad vereringet ja parandavad kasvajasse tungimist, samuti testitakse sünergiat kiiritusravi ja temosolomiidiga annust säästvate raviskeemide puhul. Just seda translatiivset lõhet – veenva bioloogia ja sihtmärgile toimetamise vahel – püüab kaasaegne kirjandus täita.

Lõppkokkuvõttes on teaduslik väljakutse kinnitada standardiseeritud prekliinilistes mudelites, et flavonoidide nanovormid saavutavad kasvajakoes efektiivsed kontsentratsioonid ja parandavad „kõvasid“ tulemusi (maht, Ki-67, angiogenees, ellujäämine), tuvastada vastuse biomarkerid (sh mikroRNA signatuurid ja metaboolsed efektid) ning seejärel viia parimad kandidaadid varajastesse kliinilistesse uuringutesse adjuvantidena vastavalt praegustele standarditele.

Kes on kes ja kuidas see toimib

• Luteoliin (petersell, seller, tüümian, piparmünt): glioomimudelites vähendab see PI3K/AKT/mTOR radade aktiivsust, suurendab ROS-i stressi ja mitokondrite läbilaskvust, aktiveerib kaspaase 3/8/12, nihutab lipiidide mediaatorite tasakaalu keramiidide poole (kasvajavastane signaalimine) ja vähendab S1P taset. On tõendeid mõju kohta mikroRNA-dele (miR-124-3p, miR-17-3p) ja RNA-siduvale valgule Musashi regulaatorile, mis vähendab kaudselt invasiooni ja ravimiresistentsust. Hiirtel kahanevad GBM-i ksenotransplantaadid ilma kaalulanguse või maksatoksilisuseta.
• Kvertsetiin (sibul, õunad, marjad, kapsas): lisaks proliferatsioonivastasele toimele toimib sünergiliselt klassikalise keemiaraviga (mitmetes mudelites - tsisplatiiniga; glioomi puhul temosolomiidiga, vähendas toksilisust kehakaalu suhtes). Ksenotransplantaatides vähendas see kasvaja mahtu, Ki-67, inhibeeris EMT-d (N-kadheriin, vimentiin, β-kateniin, ZEB1 langes; E-kadheriin kasvas) ja kvertsetiiniga nanovormid katkestasid neoangiogeneesi VEGFR2 kaudu.
• Apigeniin (kummel, petersell, seller, tüümian): pärsib migratsiooni ja vallandab rakkudes apoptoosi; elusmudelites on efekt vähem stabiilne. Ühes uuringus saadi C6 glioomi vastu vaid mõõdukas vastus; teises toimis apigeniin radiosensibilisaatorina - see pärssis glükolüüsi (HK, PFK, PK, LDH), vähendas GLUT1/3 ja PKM2 ning muutis rakud seeläbi tundlikumaks 8 Gy kiirguse suhtes.

Peaaegu kõik need molekulid kannatavad sama probleemi all: halb lahustuvus, madal suukaudne biosaadavus, kiire konjugatsioon maksas ja halb hematoentsefaalbarjääri läbimine. Seega pöörduvad teadlased manustamistehnoloogiate poole – ja see näib toimivat.

Kuidas need sihtmärgile "toimetatakse"

• Nanoliposoomid ja polümeersed mitsellid (sh MPEG-PCL): stabiliseerivad molekuli, parandavad jaotusprofiili, suurendavad imendumist glioomirakkudes.
• Bilosoomid ja kitosaaniga kaetud süsteemid intranasaalseks manustamiseks: suurendavad membraani voolavust/peetusaega ninaõõnes ja parandavad juurdepääsu kesknärvisüsteemile, möödudes mõnest barjäärist.
• PLGA nanoosakesed, „magnetoliposoomid”, albumiini/laktoferriini konjugaadid jne: parandavad transporti läbi BBB ja akumuleerumist kasvajas; individuaalsed platvormid kannavad spetsiifiliselt kvertsetiini + metaboolset inhibiitorit (3-BP), mis vähendasid hiirtel angiogeneesi ja kasvaja mahtu.

Ausalt öeldes on see kõik veel prekliiniline. Ükski ühenditest pole veel glioomidega patsientidel randomiseeritud uuringutesse jõudnud ning loomkatsete võrreldavust piiravad erinevad ülesehitused, annused ja kestus. Kuid on olemas mõned vihjed selle kohta, millega neid kombineerida.

Mis saab tulevikus efekti suurendada

• Annust säästvate raviskeemide testimiseks on idee kombineerida seda kiiritusraviga (apigeniin radiosensibilisaatorina) ja temosolomiidi/teiste tsütostaatikumidega (kvertsetiin/luteoliin).
• MikroRNA profiilimine: luteoliin/apigeniin tõenäoliselt muudavad kasvaja geeniregulatsiooni "võrgustikku"; süstemaatiline omnika võib viidata sihtmärkidele ja vastuse biomarkeritele.
• PK/PD modelleerimine: aitab valida annustamisskeeme ja „aknaid“, et säilitada terapeutilisi kontsentratsioone kasvajakoes minimaalse riskiga.
• Mudelite standardiseerimine: tänapäeval muudab meetodite mitmekesisus uuringutevaheliste mõjude võrdlemise keeruliseks; vaja on ühtsete tulemusnäitajatega protokolle (maht, Ki-67, veresoonte tihedus, elulemus).

Lõpetuseks oluline „maine“ järeldus: kummelitee joomine või rohkem peterselli söömine on muidugi hea, aga mitte glioomiravi. Katsetes efektiivsed kontsentratsioonid on võrreldamatud tavalise toiduga saavutatavatega ning toidulisandite lähenemisviisil on nii riske kui ka illusioone. Kui neil molekulidel on kliiniline tulevik, siis nanovormides ja kombineeritud raviskeemides, mitte iseseisvate „looduslike ravimitena“.

Kokkuvõte

Luteoliin, kvertsetiin ja apigeniin näitavad veenvat glioomivastast aktiivsust rakuliinides ja loomades, kuid nende teekond kliinikusse on piiratud farmakokineetika ja hematoentsefaalbarjääri tõttu. Arsenalis on juba tehnoloogilised lahendused manustamiseks ja loogiliseks kombinatsiooniks kiiritus-/keemiaraviga; järgmine samm on hästi kavandatud prekliinilised ja kliinilised uuringud ravivastuse biomarkeritega.

Allikas: Justyńska W., Grabarczyk M., Smolińska E. jt. Toitumispolüfenoolid: luteoliin, kvertsetiin ja apigeniin potentsiaalsete raviainetena glioomide ravis. Nutrients. 2025;17(13):2202. https://doi.org/10.3390/nu17132202