Immuunsüsteemi rütmilisuse tähtsus kasvaja kasvule

Uurides kasvajate immuunsüsteemi muutusi päeva jooksul, näitavad Genfi ülikooli ja Müncheni Ludwig-Maximilian Ülikooli teadlased nende mõju patsientide diagnoosimisele ja ravile.

Praegu saadaolevatest kasvajavastastest ravimeetoditest on kõige lootustandvamad immunoteraapiad, mille eesmärk on tugevdada patsientide immuunsüsteemi vähivastases võitluses. Vaatamata nende meetodite suurele tõhususele mõnel juhul on nende edu mõnikord pettumust valmistav. Kuidas seda varieeruvust seletada?

Varasemates uuringutes leidis Genfi Ülikooli (UNIGE) ja Müncheni Ludwig-Maximilian Ülikooli (LMU) meeskond, et immuunsüsteemi rütmilisus on kasvaja kasvu jaoks oluline. Samad teadlased on nüüd näidanud, et kasvajate immuunprofiil varieerub oluliselt sõltuvalt kellaajast, millal biopsiaid tehakse.

Need ajutised muutused võivad viia valediagnoosimise ja sobimatu ravini. Lisaks võivad mõned varem eiratud terapeutilised sihtmärgid osutuda haiguse vastu võitlemisel võtmetähtsusega. Ajakirjas Cell avaldatud leiud võivad oluliselt mõjutada kliinilist ravi ja ravimite avastamist.

2022. aastal täheldas UNIGE meditsiiniteaduskonna ja Müncheni ülikooli patoloogia ja immunoloogia osakonna ning põletikuuuringute keskuse professori Christoph Scheiermanni juhitud uurimisrühm ootamatut nähtust: kasvajate kasv ja raskusaste olid seotud immuunrakkude ööpäevase rütmiga. „Kuid nende tulemuste kliinilises kontekstis kasutamiseks pidime mõistma nende üksikasju reaalsusele lähedases mudelis,“ ütleb Scheiermann.

Selleks süstisid teadlased melanoomirakke hiirte rühmale ja kogusid seejärel saadud kasvajad kaks nädalat hiljem erinevatel kellaaegadel. Sõltuvalt kellaajast ja seega ka looma immuunaktivatsioonist varieerusid immuunrakkude arv, samuti nende tüüp ja omadused märkimisväärselt. Sellel võib olla oluline mõju kliinilises keskkonnas.

Allikas: Cell (2024). DOI: 10.1016/j.cell.2024.04.015

„Haiglas tehakse patsientidele biopsia, et teha kindlaks kasvaja ja selle immuunsüsteemi omadused,“ selgitab Scheierman. „Seejärel määratakse ravi ja eriti immunoteraapia selle hinnangu põhjal. Sõltuvalt biopsia ajastusest võib infiltreerunud immuunrakkude arv olla väga suur – ja kasvaja liigitatakse „kuumaks“ – või väga väike („külmaks“), isegi kui tegemist on sama kasvajaga. Biopsia tegemine valel ajal võib viia vale diagnoosini.“

Pilk immunoteraapiate ajastusele

Kliinilisele reaalsusele võimalikult lähedale jõudmiseks rakendasid teadlased oma hiirte rühmadele kahte heakskiidetud ja laialdaselt kasutatavat ravi: CAR-T-rakke (mis on spetsiaalselt loodud kasvajaspetsiifiliste valkude äratundmiseks ja sihtimiseks) ja immuunsüsteemi kontrollpunkti inhibiitoreid, mis pärsivad immuunsüsteemi loomulikke pidureid, et suurendada selle aktiveerimist kasvajate vastu.

„Valel ajal manustatud ravimeetoditel polnud mingit mõju. Õigel ajal manustatud ravimeetoditel oli aga võimalik kasvajakoormust märkimisväärselt vähendada,“ selgitab Scheierman. „Tegur on kasvajas esinevate või puuduvate immuunrakkude arv, aga sama oluline on ka nende omadused ja käitumine.“

Tõepoolest, olenevalt nende ravimeetodite loomiseks kasutatavate molekulaarsete elementide modulatsioonist on nende rakendamise ajastus ülioluline. Õigel ajal tuntakse hävitatavad rakud kohe ära. Valel ajal ekspresseeritakse sihtmolekule madalamal tasemel ja ravimil puudub toime.

Raviplaanide ja -meetodite kohandamine

Neid hiirtega tehtud uuringuid toetavad patsientide ellujäämismäärade analüüsid pärast immunoteraapiat. Hommikune ravi – inimestel immuunaktivatsiooni haripunktis – on süstemaatiliselt seotud parema ellujäämismääraga. Kavas on uuringud, et hinnata sõeluuringute ja ravi ajastuse muutmise mõju patsientidele. Teistes projektides uuritakse potentsiaalseid ravimisihtmärke, mida seni on alahinnatud.

Lisaks on neil immuunrütmide avastustel veelgi laiem tähendus: ühelt poolt personaalmeditsiini seisukohast, et kohandada terapeutilisi lähenemisviise patsientide ajalise profiiliga (10–20% inimestest omab bioloogilist rütmi, mis ei lange kokku üldpopulatsiooni omaga), ja teiselt poolt teiste patoloogiate, eriti autoimmuunhaiguste kontekstis.