Kasvajavastane vaktsiin KRAS-i "lagunemise" vastu: esimesed julgustavad tulemused pankrease- ja käärsoolevähi ravis

1. faasi uuringu AMPLIFY-201 lõpptulemused avaldati ajakirjas Nature Medicine: valmis amfifiilne vaktsiin ELI-002 2P, mis on suunatud KRAS-mutatsioonide (G12D ja G12R) vastu ja mida manustatakse otse lümfisõlmedesse albumiini transportimise teel, kutsus esile tugeva ja pikaajalise T-rakkude vastuse kõhunäärme- ja kolorektaalvähiga patsientidel, kellel oli pärast lokaalset ravi minimaalne jääkhaigus. Immuunvastuse tugevus korreleerus kliiniliste tulemustega: patsientidel, kellel oli "kõrge" T-vastus, ei saavutatud radioloogilise retsidiivita mediaanset elulemust ja üldist elulemust, samas kui "madala" T-vastusega patsientidel oli see vastavalt 3,02 kuud ja 15,98 kuud. Uusi ohutussignaale ei tuvastatud.

Taust

• Suur rahuldamata vajadus. Pärast „radikaalset“ ravi taastub kõhunäärmevähk (PDAC) väga sageli: mõnes uuringus kogeb ≈60–80% patsientidest esimese 1–2 aasta jooksul retsidiivi. Paljudel juhtudel saab retsidiivi ctDNA-MRD abil tuvastada varem kui pildistamise abil – ctDNA-positiivne staatus ennustab järjepidevalt kiiret haiguse taastekke ja halvemat elulemust.
• Miks KRAS? KRAS-i juhtmutatsioonid esinevad >85–90%-l PDAC-i ja ligikaudu ~50%-l kolorektaalvähkidest; PDAC alatüüpide puhul on kõige levinumad G12D (~40–45%) ja G12R (~10–17%). See tähendab, et immuunvastuse suunamine nendele „avalikele” neoantigeenidele katab potentsiaalselt suure osa patsientidest.
• Mille poolest erineb vaktsiin „KRAS-pillidest“? KRAS G12C inhibiitorid toimivad vaid harvaesineval osal PDAC-st (~1–2%) ja G12D/G12R puhul on keemilised inhibiitorid alles varajases uuringutes (nt MRTX1133). Seetõttu tundub vaktsiinistrateegia – stimuleerida T-rakke ära tundma kõige levinumaid KRAS-variante – PDAC/CRC puhul praktiline.
• Rakendusaken on „minimaalne jääkhaigus “. Loogika seisneb selles, et kui kasvaja pole enam nähtav, kuid ctDNA/biomarkerid näitavad haiguse jälgi, on immuunsüsteemil lihtsam mikroskoopilisi kahjustusi „kätte saada“. Seetõttu kaasati AMPLIFY-201 uuringusse MRD+ patsiendid pärast lokaalset ravi.
• Lümfisõlmedesse toimetamine „albumiini tõstmise“ abil. ELI-002-s muudetakse KRAS-peptiidi antigeenid (G12D/R) ja CpG-7909 adjuvant amfifiilseks: lipiidi „sabad“ klammerduvad albumiini külge ja „toimetavad“ kompleksi lümfisõlmedesse, kus moodustub võimsam T-vastus kui tavapärastes peptiidvaktsiinides. See platvorm („albumiini hääletamine“) valideeriti prekliiniliselt ja algfaasis.
• Miks on tegemist „valmislahendusega“ ja mitte personaalse lahendusega? PDAC-i personaalsed mRNA-vaktsiinid on juba näidanud immunogeensust, kuid nõuavad individuaalse patsiendipoolset tootmist ja aega. ELI-002 kasutab valmis „avalikke“ KRAS-epitoope, seega on seda potentsiaalselt lihtsam ja kiirem laiendada – oluline pluss adjuvantravi puhul.
• Kus kliinik praegu asub? 1. faasi uuring AMPLIFY-201 (ELI-002 2P) ajakirjas Nature Medicine näitas kõrget T-vastust ja selle seost tulemustega PDAC/CRC patsientidel pärast lokaalset ravi. 1./2. faasi uuring AMPLIFY-7P (laiendatud versioon 7 peptiidiga) on käimas randomiseerimise ja vaatluse põhimõttel.

Mis see vaktsiin on ja kuidas see toimib?

ELI-002 2P on amfifiilsed peptiidantigeenid mutantse KRAS-i (G12D, G12R) + amfifiilse adjuvandi CpG-7909 vastu. Molekulidele on "külge õmmeldud" lipiidsabad, mis seonduvad albumiiniga ja kannavad kompleksi süstekohast lümfisõlmedesse, kus dendriitrakud antigeeni kinni püüavad – nii tekib tugevam CD4⁺/CD8⁺ vastus kui tavapäraste peptiidvaktsiinide puhul. KRAS on mugav sihtmärk: juhtmutatsioonid esinevad ≈93% PDAC-i ja ≈50% CRC-i juhtudest, neid tunnevad ära paljud HLA alleelid ja need "kaovad" kasvaja evolutsiooni käigus harva ära.

Disain AMPLIFY-201

Uuringus osales 25 patsienti (20 PDAC, 5 CRC) pärast radikaalset lokaalset ravi, kellel ei olnud piltidel kasvaja tunnuseid, kuid minimaalne jääkhaigus (MRD⁺) püsis - vastavalt ctDNA-le ja/või kasvaja markeritele (CA19-9, CEA). Vaktsiini manustati monoteraapiana. Andmete kogumise tähtaja (24. september 2024) seisuga oli keskmine jälgimisaeg 19,7 kuud; protokollivisiidid lõppesid augustis 2024.

Peamised tulemused

• Immunogeensus. 84%-l (21/25) patsientidest tekkisid mKRAS-spetsiifilised T-rakkude vastused; 100% reageeris adjuvandi kahele maksimaalsele annusele. 71% indutseeris nii CD4⁺ kui ka CD8⁺ vastuseid; enamikul täheldati tsütotoksilist profiili (gransüüm B, perforiin) ja mälu.
• „Efektiivse“ ravivastuse lävi. ROC-analüüs tuvastas T-ravivastuse lävendiks 9,17-kordse suurenemise (võrreldes algtasemega). Lävest ületavatel patsientidel ei saavutatud radioloogilise retsidiivivaba elulemuse mediaani võrreldes 3,02 kuuga „alla lävendi“ (HR 0,12; p = 0,0002); üldise elulemuse mediaani ei saavutatud võrreldes 15,98 kuuga (HR 0,23; p = 0,0099).
• Antigeeni "levik". Antigeeni levikut täheldati 67% juhtudest – T-rakkude ilmumine üksikutele kasvaja antigeenidele, mida vaktsiin ei sisaldanud. See on märk sellest, et esmane rünnak KRAS-i vastu "pööras" laiemat kasvajavastast immuunsust.
• Ohutus: Laiendatud jälgimise käigus ei tuvastatud uusi toksilisuse märke.

Miks see oluline on?

Pankreasevähk ja mõned KRAS-mutatsioonidega kolorektaalsed kasvajad reageerivad immunoteraapiale halvasti ja sageli retsidiivid isegi pärast „radikaalset“ ravi. Siin on näidatud realistlik strateegia MRD⁺ patsientide säilitusraviks: standardiseeritud vaktsiin, mis ei vaja pikka tootmisprotsessi, millel on selge toime lümfisõlmedesse ja kasulik biomarker (T-vastuse amplituud ≥9,17×). See eristab ELI-002 personaalsetest neoantigeenvaktsiinidest, mis on küll tõhusad, kuid raskesti toodavad.

Mida see ei tõesta (piirangud)

See on väike, mitterandomiseeritud 1. faasi uuring; mõned patsiendid said biomarkerite tõustes järgnevat ravi, mis võis tulemusi mõjutada. Tugeva T-vastuse → kliinilise kasu seos on veenev, kuid vaja on randomiseeritud 2./3. faasi uuringuid, sealhulgas kombinatsioonis keemiaravi/immunoteraapiaga ja teiste KRAS-i variantide osas.

Mis edasi saab?

Autorid rõhutavad varajase sekkumise potentsiaali MRD aknas ja kombinatsioonide (nt kontrollpunktide) testimise potentsiaali – eriti kuna mõned patsiendid, kellel pärast vaktsineerimist ei tekkinud radioloogilist retsidiivi, said järgnevat ravi. Käimas on täiendav kliiniline programm (NCT04853017). Paralleelselt kutsusid sõltumatud eksperdid üles 1. faasi tulemusi hoolikalt tõlgendama ja ootama randomiseeritud kinnitust.

Allikas: Nature Medicine, 11. august 2025 – Lümfisõlmedele suunatud mKRAS-spetsiifiline amfifiilvaktsiin kõhunäärme- ja kolorektaalvähi ravis: 1. faasi uuringu AMPLIFY-201 lõpptulemused.