Kuidas keha õpib karmidest vähivastastest ravimitest mööda hiilima

On ravimeid (näiteks alovudiin), mis kinnistuvad DNA kopeerimise ajal ja teevad sellele lõpu: ahel katkeb, rakk ei saa normaalselt jaguneda – see on kasulik viiruste ja vähi vastu. Kuid mõnel rakul õnnestub ellu jääda. Nucleic Acids Researchis avaldatud uus artikkel selgitab, kuidas: ensüüm FEN1 aitab "rususid koristada" ja valk 53BP1 blokeerib vastupidiselt mõnikord kõik teibiga ja segab parandamist. Nende vaheline tasakaal otsustab, kas rakk puruneb või vingerdab välja.

Taust

Milliseid ravimeid ja miks neid vaja on? On olemas ravimeid, mis ehitatakse DNA-sse kopeerimise ajal ja panevad "peatuse" – ahel katkeb, rakk ei saa jaguneda. See on kasulik viiruste ja mõnede kasvajate vastu. Näiteks alovudiin.

Kus on probleem? Kaks häda korraga:

1. mõned normaalsed rakud kannatavad - kõrvaltoimed;
2. Mõned vähirakud õpivad selliste ravimite toimel ellu jääma – nende efektiivsus langeb. Miks see juhtub, pole päris selge.

Kuidas DNA-d üldiselt kopeeritakse. Kujutage ette tee rajamist: üks voog läheb pideva ribana (eesmine ahel), teine lühikeste tükkidena (mahajääv ahel). Need tükid – "Okazaki fragmendid" – tuleb hoolikalt lõigata ja kokku liimida. Seda teeb ensüüm FEN1 – omamoodi "servalõikur" – ilma selleta on õmblused kõverad ja katkevad.

Kes lööb häirekella? Valk 53BP1 on DNA "hädaabi": niipea kui kuskil on kahju, jookseb see sinna, paneb üles hoiatus"lindid" ja lülitab sisse parandussignaalid. Mõõdukalt on see hea, aga kui "lindid" on liiga palju, siis töö peatub - teed ei saa lõpetada.

Mis oli enne seda uuringut ebaselge

• Miks on mahajäänud ahel (koos oma tükkhaaval kokkupandud struktuuriga) nii haavatav, kui see puutub kokku "aborteerivate" ravimitega?
• Kas FEN1 saab aidata rakul "puhastada" ja edasi liikuda, isegi kui selline ravim on ahelas?
• Ja kas liigne 53BP1 ei sega seda protsessi, muutes tavalise perimeetri turvalisuse liiklusummikuks?

Miks autorid selle töö ette võtsid?

Testige lihtsat ideed: FEN1 ↔ 53BP1 tasakaal otsustab, kas rakk jääb ellu, kui tema DNA saab löögi. Kui FEN1 suudab fragmente kärpida ja liimida ning 53BP1 ei ole "teel oleva takistusega" rahul, jätkab rakk kopeerimist ja jääb ellu; kui mitte, siis kahjustus suureneb ja rakk sureb.

Miks see järgmine oluline on?

Olles aru saanud, kes ja kuidas päästab raku "fragmentaarsetest" ravimitest, on võimalik:

• valige kombinatsioonid (suurendage efekti seal, kus kasvaja on liiga "nutikalt parandatud");
• biomarkerite otsing (ennustab vastust ja kõrvaltoimeid FEN1 taseme/53BP1 käitumise põhjal);
• muuta teraapia täpsemaks ja ohutumaks.

Lihtne metafoor

Mõtle DNA kopeerimisest kui sillutiskivist, mis sillutab uut teed.

• Alovudin on nagu telliskivi asfaldiribal: rull sõidab sellest üle ja ei saa enam edasi, pind puruneb.
• FEN1 on koristusmeeskond: nad lõikavad ära üleliigsed „klapid“ ja valmistavad servad ette, et teetöölised saaksid lõpuks asfaldi ühtlaselt laotada.
• 53BP1 - Avariiteenus tõkkelindiga: näeb probleemi ja paneb teibi üles nii, et "keegi seda ei puutuks". Mõnikord on see kasulik, aga kui teipi on liiga palju, peatub remont täielikult.

Mida teadlased on näidanud

• Kui FEN1 välja lülitati, muutusid rakud alovudiini suhtes ülitundlikuks: DNA-d kahjustati palju, kopeerimine aeglustus, ellujäämismäär langes. Ilma "koristusmeeskonnata" ei saa prahti koristada.
• Kui samadest rakkudest eemaldatakse ka 53BP1, normaliseerub olukord osaliselt: „teip” eemaldatakse, parandajad saavad uuesti töötada ja rakk talub ravimit paremini.
• Peamine probleem tekib piirkondades, kus DNA-d kopeeritakse tükkidena (nn Okazaki fragmendid). Seal on eriti oluline kiire kärpimine ja "liimimine" - FEN1 töö. Ja 53BP1, kui seda on liiga palju, segab seda protsessi.

Bioloogiast igapäevaellu ülekandmine: FEN1 aitab lõuendit "puhastada" ja parandada, isegi kui satub "telliskivi" (alovudiin). 53BP1 mõistlikes piirides - perimeetrikaitse, kuid liigne tarbimine muudab selle liiklusummikuks.

Miks peavad arstid ja farmakoloogid seda teadma?

• Ravimite kombinatsioonid. Kui kasvaja on õppinud taluma "fragmentaarseid" ravimeid, võib see toimuda FEN1 arvelt. Siis on mõttekas topeltlöök: DNA fragmenteerimine + puhastamise segamine (sihtmärk FEN1). See on endiselt uurimistöö idee, kuid juba selge mehhanismiga.
• Kellele see kasulik on ja kellele mitte. FEN1 tasemeid ja 53BP1 käitumist võib pidada biomarkeriteks: need on paremad reaktsiooni ja kõrvaltoimete ennustajad.
• Ohutus: FEN1 ↔ 53BP1 raja mõistmine võiks teoreetiliselt vähendada toksilisust tervetele rakkudele annuste ja manustamisskeemi kohandamise abil.

Oluline on mitte üle hinnata

Need olid rakumudelid, mitte kliinilised uuringud. Me mõistame mehhanismi, aga me ei tea veel, kuidas patsientide puhul kõige paremini ja ohutumalt sekkuda. Uuringuid on vaja inimkudedes ja sama klassi teiste ravimitega.

Kokkuvõte

DNA-d lõhustavad ravimid on võimas tööriist. Kuid tulemuse otsustab õnnetusejärgne puhastus. Kui FEN1 "puhastusvahend" saab hakkama ja "hädateip" 53BP1 ei takista parandamist, jääb rakk löögist ellu. Kui mitte, siis see puruneb. Mõistes seda kahe valgu vahelist dialoogi, saavad teadlased uusi ideid, kuidas vähivastast toimet suurendada ja samal ajal kahju vähendada.