Kõik iLive'i sisu vaadatakse meditsiiniliselt läbi või seda kontrollitakse, et tagada võimalikult suur faktiline täpsus.
Meil on ranged allhanke juhised ja link ainult mainekate meediakanalite, akadeemiliste teadusasutuste ja võimaluse korral meditsiiniliselt vastastikuste eksperthinnangutega. Pange tähele, et sulgudes ([1], [2] jne) olevad numbrid on nende uuringute linkideks.
Kui tunnete, et mõni meie sisu on ebatäpne, aegunud või muul viisil küsitav, valige see ja vajutage Ctrl + Enter.
Parkinsoni tõve mürgiste valkude neutraliseerimiseks leitud sihtmärk
Viimati vaadatud: 02.07.2025
Avastus avaldati hiljuti ajakirjas Journal of the American Chemical Society uuringus, mis süvendab nende esialgsete agregaatide ehk oligomeeride struktuuriliste omaduste mõistmist ja avab ukse uute terapeutiliste strateegiate väljatöötamiseks nende inaktiveerimiseks.
Uuringu viisid läbi teadlased Salvador Ventura, Jaime Santos, Jordi Pujols ja Irantzu Palhares Biotehnoloogia ja Biomeditsiini Instituudist (IBB) ning Biokeemia ja Molekulaarbioloogia Osakonnast.
Alfa-sünukleiinide agregatsioon on Parkinsoni tõve ja teiste sünukleinopaatiate tunnus. See on dünaamiline protsess, mille käigus valk ise koondub, moodustades oligomeere, mis lõpuks arenevad toksilisteks amüloidfibrillideks, mis akumuleeruvad patsiendi ajus.
Alfa-sünukleiini oligomeerid mängivad haiguse arengus ja progresseerumises võtmerolli ning on seetõttu paljulubavad terapeutilised ja diagnostilised sihtmärgid, eriti haiguse algstaadiumis. Nende mööduv ja väga dünaamiline olemus piirab aga nende struktuuri uurimist ja raskendab nende blokeerimisele suunatud ravimeetodite väljatöötamist.
Varasemas uuringus leidsid teadlased, et väike molekul, bakteriaalne peptiid PSMα3, pärsib alfa-sünukleiinide agregatsiooni, seondudes oligomeeridega, blokeerides fibrilisatsiooni ja pärssides neurotoksilisust. Käesolevas uuringus määrasid nad kindlaks, kus, kuidas ja millal see seondumine oligomeerides toimub, tuvastades Parkinsoni tõve patogeneesiga seotud struktuurilise muundamise protsessi võtmepiirkonna.
"Oleme tuvastanud struktuurijärjestuse, mis on vajalik oligomeeride fibrillideks muutmiseks, avades seeläbi uue valdkonna oligomeere sihtivate molekulide väljatöötamiseks. Selle valdkonna abil saame kujundada uusi molekule, mis jäljendavad PSMα3 omadusi palju suurema afiinsuse ja potentsiaaliga," selgitab Ventura, IBB valkude voltimise ja konformatsiooniliste haiguste uurimisrühma direktor ja uuringu koordinaator.
Struktuurilisi, biofüüsikalisi ja biokeemilisi analüüse kombineerides leidsid teadlased, et PSMα3 toimib seondudes alfa-sünukleiini ühe otsaga (N-ots), mis reguleerib oligomeeride fibrillideks muundamise protsessi. Seondumisel katab peptiid valgu kaks väikest külgnevat piirkonda, P1 ja P2, mis on osutunud selle patoloogilise ülemineku jaoks kriitilise tähtsusega.
"See piirkond on ideaalne terapeutiline sihtmärk, kuna peptiidid tunnevad seda ära ainult siis, kui need on osa oligomeeridest, mis võimaldab meil sihtida agregaate, mõjutamata alfa-sünukleiini funktsionaalset monomeerset vormi, mis on normaalse ajufunktsiooni jaoks hädavajalik," ütleb Ventura.
Uuringul on ka oluline roll Parkinsoni tõve päriliku vormi molekulaarsete mehhanismide paremal mõistmisel. See vorm, mis tavaliselt tabab inimesi nooremas eas, on sageli seotud alfa-sünukleiini P2 piirkonnas paiknevate mutatsioonidega, näiteks G51D mutatsiooniga, mis põhjustab haiguse üht agressiivsemat vormi.
Teadlased näitasid, et G51D mutatsioon tuvastatud kriitilises piirkonnas põhjustab konformatsioonilisi kõikumisi, mis aeglustavad oligomeeride muundumist fibrillideks. See aeglustumine viib toksiliste, pikaealiste oligomeeride kogunemiseni, mida molekulaarsed šaperonid töötlevad ebaefektiivselt, püüdes neid lagundada.
„Meie avastus võib viia spetsiifiliste peptiidide väljatöötamiseni, mis suudavad sihtida neid alfa-sünukleiini muteerunud vorme, ja seega personaalse lähenemiseni ravile neile, kes kannatavad Parkinsoni tõve päriliku vormi all. Me töötame juba nende molekulide väljatöötamise kallal,“ ütleb Ventura.