Naringin: mida oodata tsitrusviljadest südame ja vererõhu jaoks

Greibi ja mandariini peamine flavonoid naringiini kohta on juba pikka aega räägitud tsitruseliste kasulikkusest. Kuid üldiste sõnade "antioksüdant" ja "põletikuvastane" taga on vähe üksikasju: kas see mõjutab endoteeli (veresoonte sisemist limaskesta), kas see suudab kaitsta südant isheemia ja reperfusiooni ajal ning kas on tõendeid ka inimestel, mitte ainult in vitro ja hiirtel? Teadlaste meeskond viis läbi süstemaatilise ülevaate vastavalt PRISMA standardile ja kogus kokku kõik, mis on teada naringiini kardiovaskulaarsete mõjude kohta aastatel 2000–2025. Tulemused hõlmasid 62 uuringut: 28 rakulist, 29 loomadel ja 5 kliinilist inimestel. Järeldus: pilt toetab veresoonkonda kaitsvat toimet, kuid kliiniku jaoks on vaja suuremaid ja "puhtamaid" uuringuid.

Uuringu taust

Südame-veresoonkonna haigused algavad ammu enne südameinfarkti endoteeli düsfunktsiooniga, kui veresoonte sisemine limaskest kaotab võime toota ja säilitada lämmastikoksiidi (NO), oksüdatiivne stress ja põletik suurenevad ning valged verelibled „kleepuvad“ kergemini arteriseina külge. See varajane lagunemine on üks peamisi ateroskleroosi ja veresoonte jäikuse ennustajaid, seega peetakse kõiki toitaineid, mis võivad vähendada põletikku, summutada reaktiivseid hapnikuühendeid ja toetada NO signaali, potentsiaalseteks veresoonte „adjuvantideks“ elustiili ja ravi kõrval.

Selle taustal on loogiline pöörata tähelepanu tsitruseliste flavanoonidele – eelkõige naringiinile, mis on greibi/mõru apelsini peamine glükosiid. Organismis muundub see naringeniiniks ja prekliinilistes mudelites näitab see antioksüdantset, põletikuvastast ja vasoprotektiivset toimet: alates NF-κB kaskaadi ja NADPH oksüdaaside pärssimisest kuni Nrf2 aktiveerimise ja eNOS/NO säilitamiseni. Kuid mil määral need mehhanismid inimestel kliinilist kasu toovad, on lahtine küsimus ja nõuab erinevate uuringute süstematiseerimist.

Piiravaks teguriks on naringiini madal suukaudne biosaadavus: see lahustub halvasti, läbib soolebarjääri halvasti ja metaboliseerub ulatuslikult „esimese passaaži“ ajal, mistõttu tüüpiline biosaadavus on hinnanguliselt <5%. Seetõttu on huvi paremate manustamisvormide (nanokapslid, kompleksid tsüklodekstriinidega jne) ja sihtrühmade valiku vastu, kus toime on märgatavam.

Lõpuks põrkab tsitruseliste bioloogia kokku praktilise „miiniga“: greip (ja sellega seotud tsitrusviljad) võivad pärssida soolestiku CYP3A4 ja muuta paljude ravimite (statiinid, kaltsiumikanali blokaatorid jne) toimet. Seega on naringiini kui toidulisandi või toidulisandi arutamisel oluline arvestada ravimite koostoimetega, et potentsiaalne veresoonkonnale kasulik kasu ei muutuks farmakoloogilisteks riskideks. Seda tausta arvestades püüab ajakirjas Nutrients avaldatud uus süstemaatiline ülevaade kainelt kaaluda prekliinilisi ja väikesemahulisi kliinilisi uuringuid, et mõista, kus on naringiinil realistlik terapeutiline potentsiaal ja kus on tõendite piirid.

Kuidas nad otsisid ja mida nad lisasid

Autorid sõelusid PubMedi, Scopuse, Web of Science'i ja EMBASE'i andmebaase, jätsid välja duplikaadid ja ebaolulisuse ning hindasid seejärel iga artiklitüübi eelarvamuse riski. Lõplikus PRISMA puus: 2884 kirjest, pärast duplikaatide eemaldamist, kaasati täisteksti analüüsi 165 ja ülevaatesse 62.

• Rakumudelid (n=28): endoteelirakud, kardiomüotsüüdid, veresoonte silelihasrakud.
• Loomad (n=29): ateroskleroos, hüpertensioon, diabeet/düslipideemia, isheemia-reperfusioon.
• Inimesed (n=5): naringiini joogid/kapslid või greibimahla flavonoidid, 4–24 nädalat.

Peaasi ühes lõigus

Kõigis kolmes „mudelmaailmas“ – rakkudes, loomades ja inimestes – näitas naringiin antioksüdantset, põletikuvastast ja vasoprotektiivset toimet. Loomadel parandas see endoteeli-sõltuvat vasorelaksatsiooni, vähendas infarkti suurust ja säilitas südame kontraktiilsuse. Väikesed inimestega tehtud uuringud näitasid lipiidide profiilide paranemist, arteriaalse jäikuse vähenemist ja adiponektiini taseme tõusu; mõju vererõhule ja voolust sõltuvale dilatatsioonile oli vastuoluline.

Mis toimub rakulisel tasandil

Endoteelis summutab naringiin NF-κB põletikulist kaskaadi ja vähendab „kleepuvate“ molekulide (VCAM-1/ICAM-1/selektiinid) ekspressiooni, takistades seeläbi leukotsüütide kleepumist veresoone seinale. See vähendab superoksiidi anioonide allikate (NADPH oksüdaas) aktiivsust ja säilitab seeläbi lämmastikoksiidi (NO), mis on peamine vasodilataator. Paralleelselt aktiveeritakse ellujäämisrajad (PI3K/Akt) ja surutakse alla rakusurma signaalid (apoptoos/ferroptoos/liigne autofaagia). Tulemuseks on elujõuline, rahulik endoteel ja vähem reaktiivsed silelihasrakud.

• Antioksüdant: otsene ROS/RNS püüdja + Nrf2 aktivatsioon → kaitsvate ensüümide (katalaas, SOD, GPx) hulga suurenemine.
• Põletikuvastane: IKK→NF-κB→tsütokiinide (TNF-α, IL-6), ↓MMP-9 inhibeerimine.
• NO efekt: ↑eNOS (Akt fosforüülimise kaudu) ja ↓NO lagunemine (vähem superoksiidi).
• Antiremodelleerumine: mõju RAS-ile (↓AT1R/ACE, tasakaalu nihe ACE2 poole), ↑KATP kardiomüotsüütides.

Mida loommudelid näitavad

Rottidel ja küülikutel on pilt stabiilsem ja elavam kui inimestel:

• Ateroskleroos/düslipideemia: vähem oksüdatiivset stressi aordis, endoteeli kaitse ja vähem naastude kogunemist/progresseerumist; lokaalselt vähenenud LOX-1 ja NADPH oksüdaas.
• Hüpertensioon/hüpertroofia: rõhk normaliseerub (L-NAME mudel), vähem LV hüpertroofiat ja fibroosi, parem endoteelist sõltuv relaksatsioon isegi inhibeeritud NO korral.
• Isheemia-reperfusioon: väiksem infarkt, madalam CK-MB/LDH/troponiin, parem EF ja fraktsiooni lühenemine; võti - PI3K/Akt, cGAS-STING, Nrf2/GPx4.

Mida me inimestes näeme (arvud reservatsioonidega)

Ainult viis väikest randomiseeritud kontrollitud uuringut/ristuuringut – seega on „signaal” tagasihoidlik, aga see on olemas:

• Lipiidid/kehakaal/adiponektiin: kapslid 450 mg/päevas 90 päeva jooksul → ↓kogu- ja LDL-kolesterool (vastavalt ~−25% ja ~−100 mg/dl), mõõdukas ↓KMI; ↑adiponektiin.
• Arteriaalne jäikus: 340 ml/päevas greibimahla (~210 mg naringiinglükosiide) 6 kuu jooksul postmenopausis naistel → ↓pulsilaine kiirus (tsentraalne jäikus); FMD muutumatuna.
• Vööümbermõõt/vererõhk ülekaalulistel: 1,5 greipi päevas 6 nädalat → ↓vööümbermõõt ja süstoolne vererõhk; kaal − väike.
• Negatiivsed/neutraalsed tulemused: 500 mg/päevas 4-8 nädala jooksul ei parandanud mõõduka hüperkolesteroleemiaga täiskasvanute lipiidide taset – tõenäoliselt ebapiisav annus/kestus ja madal biosaadavus.

Miks võib mõju inimestel "kaotada"

Naringiinil on probleem: madal suukaudne biosaadavus (<5%), mis on tingitud lahustuvusest, läbilaskvusest ja metabolismist soolestikus/maksas. Seetõttu on huvi liposoomide, nanoemulsioonide, mikelide jne vastu, mis prekliinilistes uuringutes suurendavad selle "nähtavust" organismile. Lisaks mõjutavad mikrobioota individuaalsed erinevused naringiini muundumist aktiivseks naringeniiniks.

• Lahendused silmapiiril: täiustatud manustamisviisid; annuse valik, et viia kokkupuude lähemale „loomadele”; sihtrühmad (mikrobioomi/geneetika abil).

Mehhanismid: "palju eesmärke - üks tulemus"

Autorid taandavad toimekaardi (vt artiklis olevat diagrammi) mitmele sambale: Nrf2-antioksüdantne telg, NF-κB inhibeerimine, NO-signaali päästmine (eNOS/Akt), RAAS-i modulatsioon (↓AT1R/ACE, ↔ACE2), antiapoptoos/antiferroptoos/antiautofagia-stress, pluss AMPK/PPARγ metaboolne blokaad (vähem lipotoksilisust). Kokkuvõttes kaitseb see endoteeli ja müokardi ning vähendab veresoonte „jäikust“.

Praktiline tähendus

Üldiselt näib naringiin olevat paljulubav nutratseutiline/dieediline abiaine veresoonte düsfunktsiooni ennetamiseks ja isheemilise südamekahjustuse leevendamiseks. Kliinilistes uuringutes ei ole kõrvaltoimeid täheldatud, kuid statiinide/kaltsiumikanali blokaatorite jms võtmisel tuleks olla teadlik greibi ja teiste ravimite koostoimetest (CYP3A4 inhibeerimine jne) ning vältida eneseravimist.

• Kellele see eriti huvi pakub: düslipideemia, metaboolse sündroomi ja suurenenud arteriaalse jäikusega inimesed;
• Mida realistlikult oodata: lipiidide ja põletiku/jäikuse markerite paranemine looduslike allikate või kapslite regulaarsel tarbimisel (kui olete seda arstiga arutanud).
• Me ei tea veel, kas naringiin vähendab raskeid tulemusnäitajaid (südameatakid/insuldid/suremus). Vaja on suuri randomiseeritud kontrollitud uuringuid ja "nutikaid" manustamissüsteeme.

Vaatamise piirangud

Enamik tugevatest mõjudest on prekliinilised. Inimuuringud on väikesemahulised, annuse/ravimi/kestuse poolest heterogeensed ning klassikaliste vormide biosaadavus on madal. Seega on ettevaatlik optimism ja vajadus ulatuslike uuringute järele, mis hõlmavad veresoonte/südame kuvamist ja pikaajalist jälgimist.

Kokkuvõte

• Naringin on endoteeli ja müokardi mitme sihtmärgiga kaitsja: see summutab oksüdatiivset stressi ja põletikku, säilitab lämmastikoksiidi (NO), häirib reniin-angiotensiini alteratsioonisüsteemi (RAAS) ja pärsib rakkude surma.
• Prekliinilistes uuringutes toimib see suurepäraselt; inimesed näevad ainevahetuse ja veresoonkonna paranemist, kuid kliinikus on vaja suuremaid randomiseeritud kontrollitud uuringuid ja parema biosaadavusega vorme.

Allikas: Adams JA, Uryash A, Mijares A, Eltit JM, Lopez JR Naringiini endoteeli- ja kardiovaskulaarne mõju: süstemaatiline ülevaade. Nutrients 2025;17(16):2658. Avatud juurdepääs. https://doi.org/10.3390/nu17162658