Paratsetamool raseduse ajal ja neuroloogiliste arenguhäirete oht lastel

Ajakirjas Environmental Health (14. august 2025) avaldati süstemaatiline ülevaade, mis kasutas ranget navigatsioonijuhendi protokolli: autorid hindasid paratsetamooli (atsetaminofeeni) sünnieelse kasutamise seost laste neuroloogilise arenguga. Valitud 46 uuringust näitas enamik positiivset seost ADHD, ASD ja teiste neuroloogiliste arenguhäirete (NDD) riskiga; pealegi leidsid kvaliteetsemad uuringud sagedamini seost. Metaanalüüsi heterogeensuse tõttu ei teostatud, kuid üldine järeldus on, et andmed on kooskõlas suurenenud riskiga ja nõuavad raseduse ajal kasutamise piiramist (minimaalne efektiivne annus, lühim kuur, meditsiinilistel põhjustel).

Taust

Miks üldse raseduse ajal paratsetamooli kasutamise üle vaieldakse?
Paratsetamool (atsetaminofeen, APAP) on rasedate naiste seas kõige enam kasutatav valuvaigisti ja palavikualandaja; seda kasutavad paljud naised üle maailma. Mõned epidemioloogilised uuringud on aga leidnud seose sünnieelse APAP-i kasutamise ja laste neuroloogilise arengu häirete (peamiselt ADHD ja ASD) suurenenud riski vahel juba aastaid, samas kui teised ei ole seda seost kinnitanud. Seega on küsimus ravimata valu/palaviku riskide ja ravimi hüpoteetiliste riskide vahel, mis nõuab tõendite kogumi tasakaalustatud ja läbipaistvat hindamist.

Mida näitasid peamised vaatlusuuringud?

• Mitmed suured kohortuuringud on teatanud seosest APAP-i kasutamise ja laste käitumisprobleemide/ADHD suurenenud riski vahel (klassikaline näide on JAMA Pediatrics, 2014). Hiljuti on biomarkeriuuringud seostanud APAP-i metaboliitide taset nabaväädiveres ADHD ja ASD riskiga annuse-vastuse põhimõttel. Need uuringud on teemale suuremat tähelepanu pööranud, kuna need sõltuvad vähem meenutamise kallutatusest.
• Samal ajal ei leidnud õdede-vendade kontrollanalüüsid (2024) seost sünnieelse APAP-i kasutamise ja ADHD/ASD/intellektipuude riski vahel, mis viitab võimalikule perekondliku segava teguriga (geneetika, keskkond, ravimi võtmise põhjused) seotud rollile. See rõhutab, et tulemused sõltuvad segavate tegurite kavandamisest ja kontrollimisest.

Võimalikud mehhanismid (miks see üldse võimalik on?)
APAP läbib vabalt platsentat ja hematoentsefaalbarjääri; selle metabolism muutub raseduse ajal, mis võib teoreetiliselt mõjutada loote haavatavust. Arutelu käigus vaadeldakse endokriinseid mõjusid, oksüdatiivset stressi ja platsenta trofoblastidele avalduvat mõju; prekliinilised mudelid pakuvad sellele bioloogilist usutavust.

Miks on oluline, kuidas täpselt tõendeid kokku võtta?
Navigeerimisjuhendi metoodika (tõenduspõhise meditsiini „reeglite” ülekandmine keskkonna-/reproduktiivepidemioloogiasse) määrab kindlaks eelregistreerimise protokolli, süstemaatilise otsingu, range eelarvamuste riskihindamise ja teadusliku osa eraldamise väärtustest/eelistustest. See vähendab „narratiivsete” ülevaadete meelevaldsust ja muudab järeldused paremini reprodutseeritavaks.

Mida uus ülevaade lisab uuringule „Environmental Health“ (2025)
Autorid viisid läbi süstemaatilise otsingu (veebruar 2025), kaasasid 46 originaaluuringut ja olulise heterogeensuse tõttu tegid kvalitatiivse sünteesi ilma metaanalüüsita. Järeldus: üldpilt on kooskõlas neuroloogilise arengu häirete suurenenud riskiga lastel, kes kasutavad sünnieelset APAP-i, kusjuures kvaliteetsemates uuringutes on seose leidmise tõenäosus suurem. Praktikas on soovitatav ettevaatusabinõu: kasutada paratsetamooli ainult näidustuse korral, madalaima efektiivse annusega ja lühima kuuri jooksul.

Kuidas see kliiniliste juhistega sobib?
Erialaseltsid (nt ACOG) rõhutavad tõestatud põhjusliku seose puudumist APAP-i „mõistliku“ kasutamisega ning peavad seda siiski eelistatud valuvaigistiks/palavikualandajaks raseduse ajal – teadliku valiku ja arstiga konsulteerimise korral. Tänapäeva konsensuslik seisukoht on: ärge ise ravige, kuid ärge taluge ohtlikku palavikku/valu; vajadusel – lühidalt ja minimaalse annusega.

Konteksti kokkuvõte
Valdkond on endiselt vastuoluline: biomarkeri- ja kohortuuringutest pärinevad seose signaalid ning perekondlike tegurite range kontrolli all hoidmisega on olemas „null“. Navigeerimisjuhendi uus süstemaatiline ülevaade sõnastab järelduse selgelt: praegu on vaja olla ettevaatlik, paralleelselt on vaja mitmekeskuselisi prospektiivseid kohorte, kus mõõdetakse täpselt annust/kestust ja biomarkereid, samuti uuringukavasid, mis minimeerivad näidustuse tekitatud segadust.

Mida nad täpselt tegid?

Teadlased viisid läbi otsingu- ja sõelumislehtri (PubMed kuni 25.02.2025 + kinnitus Web of Science'is/Google Scholaris), hõlmates ainult originaalseid vaatlusuuringuid inimestel kokkupuute kohta "paratsetamooliga raseduse ajal → lapse neuroloogiline areng". Süstemaatiliste vigade kvaliteeti ja riski hinnati Navigation Guide/GRADE skaala alusel (pimestamine, kokkupuute/tulemuse mõõtmine, segavad tegurid, valikuline aruandlus jne). Tulenevalt disainide ja mõõdikute heterogeensusest viisid autorid metaanalüüsi asemel läbi kvalitatiivse sünteesi.

Peamised tulemused

• Lõplikku valimisse kaasati 46 uuringut; neist 27 teatasid olulisest positiivsest seosest (rohkem NRR-e lastel, kes kasutasid sünnieelselt paratsetamooli), 9 teatasid nullseosest ja 4 teatasid negatiivsest (kaitsvast) seosest.
• Kvaliteedi ennustaja: autorid hindasid kvaliteetseid uuringuid seost näitavateks uuringuteks, millel on suurem süstemaatiliste vigade risk (nt lapse diagnoosi järgsed retrospektiivsed uuringud on altid meenutamise kallutatusele).
• Ülevaate kokkuvõte: andmed on kooskõlas seosega "paratsetamool raseduse ajal → ↑ kõrvaltoimete risk järglastel" (sh ADHD ja ASD). Autorid soovitavad rasedate teavitamiseks koheseid praktilisi samme: kasutage ravimit ainult vastavalt näidustusele, minimaalses annuses ja lühima kuuri jooksul.

Miks see oluline on?

Paratsetamool on raseduse ajal kõige sagedamini kasutatav käsimüügis olev valuvaigisti/palavikualandaja (>50–60% rasedatest teatab selle kasutamisest). Pikaajalise rahustava „ohutuse” väljenduse keskel saavad rasedad naised ja arstid vastuolulisi signaale. Uus navigeerimisjuhendi hindamine on läbipaistev ja struktureeritud raamistik vaatluslike tõendite jaoks, mis lisab kaalu ettevaatusabinõule: ettevaatusprintsiip kuni lõpliku põhjusliku selguseni.

Kontekst: Miks arvamused erinevad

• 2021. aastal kutsus ekspertide rühm üles võtma ettevaatusabinõusid paratsetamooli kasutamisel raseduse ajal (minimaalsed annused/ajad vastavalt näidustusele).
• Kutseühingud, sealhulgas ACOG, vastasid rõhutades tõestatud põhjus-tagajärg seose puudumist „mõistliku” kasutamisega ning ei muutnud kliinilisi juhiseid, viidates alternatiivide riskidele (palavik, valu).
• Lisame, et mõned suured kohordid ja õdede-vendade analüüsid on samuti andnud nulltulemusi, mis tõstatab probleemi näidustuse (nt vastuvõtu põhjus ise - infektsioon/palavik) segava mõju kohta. See on veel üks põhjus, miks käesoleva ülevaate autorid on mures kvaliteedihindamise ja erinevat tüüpi uuringute triangulatsiooni pärast.

Mida see praktikas tähendab?

• Ärge ise ravige. Kõik ravimid raseduse ajal - pärast konsulteerimist.
• Kui paratsetamooli on näidustuste (palavik, tugev valu) tõttu tõesti vaja, tuleks kinni pidada minimaalse efektiivse annuse ja lühima ravikuuri põhimõtetest. See on kooskõlas nii ettevaatusabinõude kui ka kehtivate soovitustega.
• Kroonilise valu/korduvate peavalude korral arutage oma günekoloogiga ravimivabu strateegiaid ja alternatiive.

Piirangud

See on vaatlusuuringute süstemaatiline ülevaade: see tugevdab tõendite järjepidevust, kuid ei tõesta põhjuslikku seost. Autorid vältisid teadlikult metaanalüüsi kokkupuute/tulemuse heterogeensuse ja segavate tegurite kontrolli erinevuste tõttu; lõppjäreldus tugineb kvalitatiivsele hindamisele ja kallutatuse riskile. Vaja on prospektiivseid kohorte biomarkeritega, paremat annuse/kestuse mõõtmist ja analüütilisi ülesehitusi, mis vähendavad näidustuse poolt põhjustatud segavat mõju.

Allikas: Prada D., Ritz B., Bauer AZ, Baccarelli AA jt. Atsetaminofeeni kasutamise ja neuroloogilise arengu häirete tõendite hindamine Navigation Guide'i metoodika abil, Environmental Health, 14. august 2025 (avatud juurdepääs). doi.org/10.1186/s12940-025-01208-0