Proteoomiline analüüs paljastab vananemise trajektoore 13 inimese organis

Hiina Teaduste Akadeemia juhitud rahvusvaheline teadlaste meeskond on loonud 13 organil põhineva inimese vananemise proteoomilise atlase, mis tuvastab koespetsiifilisi bioloogilisi kellasid, transkriptoomi ja proteoomi vahelisi joondumisi ning sekreteeritavaid valke, mis võivad süsteemset langust kiirendada.

Taust: Miks see oluline on?

Elundite vananemine on krooniliste haiguste suhtes haavatavuse peamine tegur. Varem keskenduti plasmavalkudele ja DNA metülatsioonile, kuid süstemaatilist valgude vananemise kaardistamist elundites polnud tehtud. Uus proteoomiline atlas täidab selle lünga.

Mida teadlased tegid

• Artiklis „Põhjalikud inimese proteoomiprofiilid 50-aastase eluea jooksul paljastavad vananemistrajektoore ja -signatuure“ ( ajakiri Cell ) viisid teadlased läbi mitmekoelise proteoomilise analüüsi, mis hõlmas viit aastakümmet täiskasvanuelu.
• Analüüsiti 76 inimese proove vanuses 14–68 aastat: kokku 516 koeproovi + plasma.
• Kasutati suure täpsusega massispektromeetrilist profiilimist ja paralleelset transkriptoomilist analüüsi.

Peamised tulemused

Kvantitatiivsed andmed:

• Mõõdeti üle 12 700 valgu kardiovaskulaarsest, seede-, immuun-, endokriin-, hingamis-, naha- ja lihasluukonnast.
• Tuuma- ja mitokondriaalsed valgud olid domineerivad, eriti kudedes, millel oli kõrge metaboolne aktiivsus.

RNA ja valkude vahelise ühenduse katkemine:

• Kõigis organites täheldatakse vanusega mRNA ja valgu taseme vahelise korrelatsiooni vähenemist, eriti põrnas, lümfisõlmedes ja lihastes.
• Samuti vähenesid sünteesi, voltimise ja kasutamise eest vastutavad valgud: ribosoomi subühikud, šaperonid jne.

Vananemise valgu triaad:

• Tuvastati amüloidvalkude (SAA1, SAA2), immunoglobuliinide ja komplemendi faktorite akumuleerumine.
• Autorid kirjeldasid amüloid-immunoglobuliin-komplemendi telge, mis soodustab põletikku ja osutab rakkude valgu kvaliteedikontrolli kokkuvarisemisele ning selle seosele süsteemsete probleemidega.

Bioloogiline kell ja organispetsiifiline vananemine

• Erinevate kudede bioloogilise vanuse hindamiseks (elastse netoregressiooni abil) konstrueeriti proteoomiline kell.
• Prognoosi täpsus: Spearmani koefitsiendid vahemikus 0,74 kuni 0,95.
• TIMP3 (metalloproteinaaside inhibiitor) – kaasati 9 organispetsiifilisse mudelisse.
• Kõige ilmekamad muutused on aordis, eriti 45–55-aastaselt.

Sekreteeritud valgud ja organitevahelised interaktsioonid

• On kindlaks tehtud valgud, mis kiirendavad vananemist süsteemsel tasandil.
• CXCL12, SASP-ga (vanastuv sekretoorne fenotüüp) seotud kemokiin, oli ülesreguleeritud 9 koes.
• Aort, põrn ja neerupealised tekkisid vanusega peamisteks organitevahelise suhtluse allikateks.

"Senohab" on vananemissignaalide allikas:

• Tuvastati 24 vananevate rakkudega seotud plasma ligandi-retseptori paari.
• Aortat on nimetatud "senohubiks" - keskseks sõlmeks, mis käivitab organitevahelise vananemise.

Initsiaatormolekulide näited

• GAS6 (TAM-retseptori ligand):

• Vanuse kasvades koguneb see plasmasse ja aordi.
• Põhjustab endoteeli- ja silelihasrakkude vananemist, põletikku ja angiogeneesi häireid.
• GAS6-ga süstitud hiirtel esines veresoonte põletikku, vähenenud füüsilist aktiivsust ja kudede degeneratsiooni.

• GPNMB:

• See põhjustas ka vananemise, põletiku ning rakkude migratsiooni ja angiogeneesi võime vähenemise markereid.
• Hiirtel halvendas see motoorset funktsiooni ja suurendas veresoonte põletikku.

Lisavaatlused

• Üldine epigeneetiline ebastabiilsus;
• Mitokondriaalse funktsiooni koordineeritud langus;
• Valgukomplekside ümberkujundamine;
• Varajane vananemise signaal tuleb neerupealistest.

Kokkuvõte

Uuring näitab, et vaskulaarsed koed toimivad vananemise andurite ja edastajatena ning sekreteeritavad valgud (nagu GAS6 ja GPNMB) toimivad organitevahelise vananemise molekulaarsete agensitena.

Saadud vananemise proteoomiline atlas on ressurss, mis võib viia uute lähenemisviisideni bioloogilise vanuse diagnoosimisel, vanusega seotud haiguste ennetamisel ja ravimisel.