RSPO2: uus "mootor" metastaatilise eesnäärmevähi raviks

Uus uuring näitas, et RSPO2 geeni muutused esinevad märkimisväärsel osal metastaatilise eesnäärmevähiga patsientidest ja on seotud haiguse agressiivsema kuluga. RSPO2 võimendab epiteeli-mesenhümaalse ülemineku (EMT) programme, on seotud "androgeenist sõltumatute" alatüüpidega ja võib sundida kasvajat hormoonravile vastu seisma. Uuring avaldati ajakirjas Oncotarget;.

Taust

• Miks jälle Wnt signaaliülekanne? Wnt/β-kateniini rada on üks peamisi kasvaja plastilisuse, migratsiooni ja ravimiresistentsuse mõjureid. R-spondiini perekonna valgud (RSPO1–4) võimendavad Wnt signaali LGR4/5/6 retseptorite kaudu, pärssides E3 ligaase RNF43/ZNRF3 ja seeläbi „säilitades“ Wnt retseptoreid membraanil; RSPO-l on kirjeldatud nii LGR-sõltuvaid kui ka alternatiivseid signaali võimendamise mehhanisme. See teeb RSPO-st paljulubavaid onkogeenseid modulaatoreid.
• Eesnäärmes on „tuumiku Wnt“ mutatsioonid haruldased, mis viitab möödaviigu radade toimimisele. Otseseid CTNNB1 (β-kateniin) mutatsioone eesnäärmevähis on ajalooliselt leitud vaid ~5% kasvajatest; APC muutused ei ole samuti domineerivad. Seetõttu on huvi Wnt „lisandmoodulite“ vastu – näiteks RSPO-LGR-RNF43/ZNRF3 –, mis saavad rada aktiveerida ilma klassikaliste mutatsioonideta.
• Kliiniline kontekst: androgeenisõltuvuse vältimine. Praegune ravi põhineb androgeeniretseptori (AR) blokaadil, kuid mõned kasvajad ravisurve all nihkuvad AR-sõltumatuteks fenotüüpideks (sh topeltnegatiivne eesnäärmevähk, DNPC). DNPC-d iseloomustavad nihked Wnt/β-kateniini, HGF/MET ja FGF/MAPK suunas – see on seotud metastaaside ja resistentsusega.
• Miks on RSPO2 tähelepanu keskpunktis: Metastaatilise eesnäärmevähi suurte kohortide uued analüüsid on võrrelnud RSPO perekonda otseselt. Selgub, et RSPO2 muutused on sagedasemad kui teised RSPO-d ja mõned Wnt-sõlmed ning on seotud agressiivsema kuluga – muutes RSPO2-ks kandidaadi progresseerumise edasiviijaks. Need leiud on välja toodud originaalses Oncotargeti artiklis ja kajastatud News-Medicalis.
• Valdkonna terapeutilised tagajärjed ja piirangud. Wnt/RSPO sihtimise idee tundub ahvatlev (nt PORCN inhibiitorid nagu WNT974/LGK974 või Frizzledi vastased antikehad), kuid kliinilisi uuringuid on sageli piiranud toksilisus (sealhulgas luujuhtumid) ja kitsad terapeutilised aknad – see sunnib meid otsima rohkem "täpp-" sõlmpunkte, näiteks RSPO2.
• Ravimite disaini alus. Hiljutised LGR4–RSPO2–ZNRF3 struktuuriuuringud näitavad, kuidas kompleksid ümber korraldavad konformatsioone ja vallandavad Wnt signaaliülekande, pakkudes molekulaarseid vihjeid RSPO mooduli vastaste antikehade/inhibiitorite disainimiseks.

Mida nad tegid?

Teadlased analüüsisid primaarse ja metastaatilise eesnäärmevähi suuri genoomseid kohorte (sealhulgas SU2C-2019) ja võrdlesid nelja R-spondiini perekonna liiget (RSPO1/2/3/4) Wnt/β-kateniini raja põhikomponentidega (APC, CTNNB1). Seejärel testisid nad RSPO2 mõju laborimudelites: signaaliradade ekspressiooni, proliferatsiooni, EMT markergeene, samuti RSPO2 valgu struktuurilisi erinevusi teistest R-spondiinidest.

Peamised tulemused

• RSPO2 on perekonna kõige sagedamini muudetud liige. Metastaatilise eesnäärmevähi korral leiti RSPO2 amplifikatsiooni ligikaudu 22%-l SU2C patsientidest, mis on kõrgem kui CTNNB1 muutuste sagedus ja võrreldav/kõrgem kui APC. Kokkuvõttes on RSPO2 16 andmestiku põhjal perekonna kõige sagedamini muudetud liige.
• Halvem ellujäämine ja "pahaloomulised" tunnused. RSPO2 amplifikatsiooni kandjatel olid ebasoodsamad parameetrid (haigus-/progresseerumisvaba ellujäämine), kõrgem trombemboolia ja aneuploidsus; RSPO2 amplifikatsioonid olid metastaaside korral sagedasemad kui primaarsete kasvajate korral.
• „Migratsioonirežiimi“ käivitamine. Rakumudelites tugevdas RSPO2 üleekspressioon EMT rada ja transkriptsioonifaktoreid ZEB1/ZEB2/TWIST1; seda efekti ei täheldatud CTNNB1 üleekspressiooni korral samades tingimustes.
• Nihe AR-sõltuvusest. Transkriptoomiliste andmete kohaselt korreleerus RSPO2 negatiivselt androgeeniretseptori (AR) aktiivsuse ja AR-alatüüpide markeritega ning vastupidi, positiivselt signaaliülekande ja "topeltnegatiivsele" alatüübile (DNPC) iseloomulike teguritega, mis ei sõltu AR-ist ja on sageli seotud raviresistentsusega.

Miks see oluline on?

Metastaatilise eesnäärmevähi ravi on aastakümneid üles ehitatud androgeeniretseptorite blokaadile. Kuid mõned kasvajad (sealhulgas DNPC) arenevad AR-ist sõltumatu käitumisega, kus alternatiivsed rajad (FGF/MAPK, Wnt jne) võtavad juhtrolli – need on juhtumid, mis reageerivad standardsetele antiandrogeenidele halvemini. Uus töö lisab RSPO2 selle nihke potentsiaalsete mõjurite loetellu ja selgitab, miks haigus muutub mõnedel patsientidel migreeruvamaks ja ravi suhtes resistentsemaks.

Natuke konteksti: mis on RSPO

R-spondiini valgud (RSPO1–4) on Wnt raja sekreteeritavad modulaatorid: LGR4/5/6 retseptorite ja ZNRF3/RNF43 ligaaside kaudu suurendavad nad Wnt retseptorite kättesaadavust membraanil ja seeläbi võimendavad β-kateniini signaaliülekannet. RSPO2/RSPO3 peetakse kõige aktiivsemateks ja võivad toimida isegi väljaspool klassikalist LGR-sõltuvat mehhanismi. Onkoloogias on RSPO ümberkorraldusi ja üleekspressiooni kirjeldatud mitmetes kasvajatüüpides.

Mida see patsientidele anda saab?

• Uus sihtmärk. RSPO2 on sekreteeritav valk; autorid väidavad selgesõnaliselt, et blokeerivad antikehad või sarnased ravimid on potentsiaalselt kasulikud RSPO2-sõltuvate kasvajate pärssimiseks ning võivad täiendada/asendada Wnt-sihtimise lähenemisviise, mis on endiselt piiratud.
• Kihistumise biomarker. RSPO2 amplifikatsioon/ülekoormus võib aidata tuvastada AR-ist sõltumatu kulgu ohus olevaid patsiente, kelle puhul tuleks varem kaaluda alternatiivseid kombinatsioone ja hoolikamat jälgimist. See nõuab kliinilist valideerimist.

Piirangud

See on enamasti seoste analüüs suurtes kohortides pluss in vitro katsed. Töö vajab veel kliinilist testimist: mil määral RSPO2 supressioon tegelikult elulemust parandab ja kuidas seda sõlme inimestel ohutult sihtida.

Allikad: Oncotargeti põhiartikkel (avaldatud 25. juulil 2025) ja uudisartikkel (11. augustil 2025); RSPO rolli ülevaade onkoloogias; materjalid AR-sõltumatu/DNPC eesnäärmevähi alatüübi kohta. https://doi.org/10.18632/oncotarget.28758