Teadlased on avastanud peamised vanusega seotud bioloogilised muutused 40-ndates ja 60-ndates aastates

Hiljutises ajakirjas Nature Aging avaldatud uuringus viisid Singapuri ja USA teadlased läbi põhjaliku pikisuunalise kohordi profiilianalüüsi (n = 108), kasutades tipptasemel multioomika meetodeid, et tuvastada inimese vananemise mittelineaarset dünaamikat. Uuringukohorti kuulusid 25–75-aastased California elanikud, keda jälgiti kuni 6,8 aastat (mediaan 1,7 aastat).

Uuring näitas, et ainult 6,6% molekulaarsetest markeritest näitasid vanusega lineaarseid muutusi, samas kui märkimisväärne osa – 81% – näitas mittelineaarseid mustreid, mis rõhutab vananemisprotsessi keerukust. Molekulaarsete markerite analüüs näitas, et inimese vananemine ei ole lineaarne protsess, kusjuures teatud bioloogiliste radade dramaatilisi häireid on täheldatud umbes 44 ja 60 aasta vanuselt, näiteks alkoholi ja lipiidide metabolismis 40-aastaselt ning süsivesikute metabolismis ja immuunregulatsioonis 60-aastaselt. Need leiud pakuvad enneolematut ülevaadet inimese vananemisega seotud bioloogilistest ja molekulaarsetest radadest ning kujutavad endast olulist sammu edasi vanusega seotud krooniliste haiguste vastaste terapeutiliste sekkumiste tuvastamisel.

Vananemine on defineeritud kui vanusega seotud füsioloogiliste funktsioonide langus, mis on seotud krooniliste haiguste, nagu diabeet, neurodegeneratsioon, vähk ja südame-veresoonkonna haigused, riski ja arenguga.

Hiljutised uuringud, mis kasutavad kaasaegseid süsteemipõhiseid suure läbilaskevõimega omika tehnoloogiaid, näitavad, et vastupidiselt varasematele arvamusele ei ole vananemine lineaarne protsess. Uuringus kasutati transkriptoomikat, proteoomikat, metaboloomikat ja mikrobioomi analüüsi, et uurida vananemise keerukust molekulaarsel tasandil. Teatud vanusepiirid võivad olla võtmemomentideks, mis vastavad olulistele mittelineaarsetele muutustele ainevahetuses ja molekulaarsetes profiilides. Näiteks neurodegeneratiivsed haigused ja südame-veresoonkonna haigused näitavad olulisi levimuse tippe populatsioonis umbes 40- ja 60-aastastel eluaastatel.

Vaatamata sellele suhteliselt uuele teadmisele on kirjandus seni keskendunud vananemise bioloogiale, eeldades, et vananemine on lineaarne protsess. See lähenemisviis võib olla varjutanud vanusega seotud haiguste vastaste terapeutiliste sekkumiste väljatöötamiseks vajalikke mehhanistlikke teadmisi, takistades inimeste eluea pikendamist ja tervise pikendamist vanemas eas.

Selle uuringu eesmärk oli täita see kirjanduses esinev lünk, kasutades süva-multioomika profiilimise meetodite komplekti, et uurida bioloogiliste ja molekulaarsete radade spetsiifilisi muutusi, mis on seotud täiskasvanute eri vanuserühmadega. Uuring viidi läbi tervete täiskasvanud vabatahtlike kohordiga Californiast, USAst, vanuses 25–75 aastat. Uuringusse kaasati osalejad, kellel ei olnud krooniliste haiguste, näiteks aneemia, südame-veresoonkonna haiguste, vähi, psühhiaatriliste häirete või bariaatrilise kirurgia kliinilist anamneesi.

Lähteandmete kogumise ajal tehti osalejate insuliiniresistentsuse, diabeedi ja keskmise glükoositaseme määramiseks modifitseeritud insuliini supressioonitest, tühja kõhu plasma glükoositest ja hemoglobiin A1C (HbA1C) test. Lisaks registreeriti osalejate kehamassiindeks (KMI) uuringusse astumisel ja järelkontrolli ajal.

Uuringus osales 108 osalejat (51,9% naisi) vanuses 25–75 aastat (mediaan 55,7). Osalejad esitasid multioomika andmete jaoks valimeid iga 3–6 kuu tagant (mediaanjälgimise kestus oli 1,7 aastat, maksimaalne 6,8 aastat). See range pikisuunaline analüüs võimaldas teadlastel jäädvustada nii lineaarseid kui ka mittelineaarseid vananemisega seotud molekulaarseid muutusi. Multioomika tulemused rõhutasid mittelineaarsete lähenemisviiside olulisust bioloogilise vananemise iseloomustamisel, näidates, et uuritud molekulidest näitas ainult 6,6% vanusega seotud lineaarseid muutusi, samas kui 81% näitas mittelineaarseid mustreid.

Need molekulaarsed mustrid olid kõigis seitsmes multioomika uuringus märkimisväärselt järjepidevad, mis viitab olulistele bioloogilistele tagajärgedele. Molekulide rühmitamiseks ajalise sarnasuse järgi kasutatud trajektoori klasterdamise meetod näitas kolme erineva klastri (klastrid 5, 2 ja 4) olemasolu.

Esimene klaster hõlmas mRNA ja autofaagiaga seotud transkriptoomika moodulit, mis näitas järsku tõusu umbes 60. eluaastal. See rada säilitab rakkude homöostaasi ja näitab vananemisega seotud haiguste suurenenud riski. Teine klaster hõlmas fenüülalaniini metabolismi rada, mis hõlmab seerumi/plasma glükoositaset ja vere uurea lämmastiku taset, mis suurenevad oluliselt umbes 60. eluaastal, mis viitab neerufunktsiooni langusele ja südame-veresoonkonna haiguste riski suurenemisele. Kolmas klaster hõlmas kofeiini metabolismi ja küllastumata rasvhapete biosünteesiga seotud radasid, mis on olulised südame-veresoonkonna tervisele.

Vananemise ajal esinevate mikrobioomi ja molekulide düsregulatsiooni piikide paremaks mõistmiseks kasutasid teadlased modifitseeritud diferentsiaalse ekspressiooni libiseva akna analüüsi (DE-SWAN) algoritmi. Analüüsi tulemused toovad esile kahe erineva piigi (harja) olemasolu, mis vastavad umbes 40. ja 60. eluaastale ning mis oli järjepidev kõigis multioomika profiilides (eriti proteoomikas). Esimese piigi moodulid olid tihedalt seotud alkoholi ja lipiidide metabolismiga, teise piigi moodulid aga immuunsüsteemi häirete, neerufunktsiooni ja süsivesikute metabolismiga.

Käesolev uuring toob esile inimese vananemisega seotud bioloogiliste ja molekulaarsete protsesside väga mittelineaarse olemuse, nagu on näidatud seitsmes erinevas multioomika uuringus. Uuring on tähelepanuväärne selle poolest, et see tuvastab vananemisprotsessis spetsiifilisi mustreid, mis suurenevad järsult umbes 40. ja 60. eluaastal, mis vastavad bioloogiliselt olulisele alkoholi ja lipiidide metabolismi düsregulatsioonile (40. eluaastal) ning immuunfunktsiooni häirele, neerufunktsioonile ja süsivesikute metabolismile (60. eluaastal).

„Need rikkalikud multioomika andmed ja lähenemisviis pakuvad sügavamat arusaama vananemise keerulistest protsessidest, mis meie arvates lisab väärtust olemasolevatele uuringutele. Siiski on nende leidude valideerimiseks ja laiendamiseks vaja täiendavaid uuringuid, kasutades võib-olla suuremaid kohorte, et jäädvustada vananemise täielikku keerukust.“