Teadlased on avastanud uue olulise põletikulise soolehaiguse põhjuse

Londoni Francis Cricki Instituudi teadlased on tuvastanud põletikulise soolehaiguse (IBD) ja teiste autoimmuunsete või põletikuliste seisundite tekke aluseks oleva geneetilise mehhanismi ning tuvastanud olemasolevad ravimid, mis võivad seda rada sihtida.

Varasemad IBD ja mitmete teiste põletikuliste ja autoimmuunhaiguste genoomiülesed assotsiatsiooniuuringud olid tuvastanud genoomi teatud piirkonnas variante, mis on seotud nende seisunditega. Nende roll nendes haigustes oli ebaselge, kuna see genoomi osa oli "geenide kõrb", mis sisaldas DNA mittekodeerivaid lõike. Seal leidsid nad DNA lõigu, mis suurendas lähedalasuvate geenide poolt toodetud valkude hulka; see võimendaja transleerus ainult makrofaagides, immuunrakkudes, millel on IBD-s oluline funktsioon.

Põhimõtteliselt suurendas see ETS2 geeni aktiivsust, mis on üsna kaugel sellest DNA lõigust, mille teadlased olid leidnud olevat vajalik peaaegu kõigi makrofaagide põletikuliste funktsioonide jaoks, sealhulgas mitmete jaoks, mis otseselt aitavad kaasa IBD-ga seotud koekahjustustele. Suurem ETS2 aktiivsus makrofaagides pani need IBD-ga patsientidel välja nägema nagu põletikulised rakud.

Tulemused avaldati ajakirjas Nature.

Puuduvad ravimid, mis otseselt ETS2-d blokeeriksid, kuid teadlased leidsid, et MEK-i inhibiitorid – ravimid, mida saab kasutada vähi raviks – sihtisid raja teisi osi ja vähendasid põletikku IBD-patsientide makrofaagides ja sooleproovides.

See avastus võib aidata tuvastada ravimeid ja sihtmärke IBD raviks, mis on ajalooliselt olnud keeruline.

Kuidas toimib IBD immuunsüsteemis? Põletikuline soolehaigus (IBD), mis hõlmab haavandilist koliiti ja Crohni tõbe, põhjustab seedetraktis põletikku, mis põhjustab mitmesuguseid sümptomeid, sealhulgas valu, kõhulahtisust ja harvemini kõhukinnisust, kaalulangust ja toitainete imendumise probleeme. Haiguste Ennetamise ja Tõrje Keskuste (CDC) andmetel on hinnanguliselt 6 miljonil inimesel kogu maailmas IBD ja Ameerika Ühendriikides umbes 3 miljonil inimesel. Algpõhjust pole veel kindlaks tehtud, kuid hiljutised uuringud viitavad seosele geneetika, toitumise ja soolemikrobioota vahel, mis võib viia IBD tekkeni.

Ainult umbes 10% nende põletikuliste või autoimmuunhaiguste ravimitest, mis jõuavad kliinilisse arendusse, on täielikult raviks heaks kiidetud, mis artikli autorite sõnul peegeldab arusaamatust nende haiguste toimimise kohta. See ajendas neid uurima, kuidas geneetilised rajad võivad nende haiguste arengule kaasa aidata.

Yale'i Meditsiinikooli immunobioloogia professor, doktor Ruslan Medzhitov ütles väljaandele Medical News Today, et teadlaste leiud kujutavad endast väga olulist sammu edasi IBD-d ja muid meditsiinilisi probleeme põhjustada võivate geneetiliste variantide tuvastamisel ja sihtimisel.

„Uuringud, mis otsivad geneetilisi seoseid konkreetse haigusega, leiavad sageli signaale (genoomseid variante), mis ei vasta ühelegi konkreetsele geenile. See muudab väga raskeks välja selgitada, kuidas need variandid haiguse arengut mõjutavad. Antud juhul oli selline geneetiline variant seotud genoomi piirkonnaga, kus pikal DNA lõigul puuduvad geenid (nn „geenide kõrb“),“ ütles Medžitov.

„Selles uuringus suutsid teadlased avastada, et see geneetiline variant, mis on teadaolevalt seotud põletikulise soolehaiguse (IBD) suurenenud riskiga, mõjutas DNA piirkonda, mis kontrollis variandist kaugel asuva geeni (nimega ETS2) ekspressiooni. See on esimene oluline avastus – see seob „anonüümse“ mutatsiooni kindla geeniga. Teiseks näitasid nad, et ETS2 suurenenud ekspressioon makrofaagides soodustab nende põletikulisi funktsioone, mis selgitab, kuidas see aitab kaasa IBD arengule.“ – Ruslan Medžitov, PhD

Londoni Regeneratsiooniinstituudi geenitehnoloog Şebnem Ünlüisler ütles Medical News Today'le, et kuigi uuring on samm edasi põletikuliste või autoimmuunhaiguste toimimise mõistmisel, on tulemuste uurimine vaja ulatuslikumaid uuringuid.

„Uuring toob esile ETS2 geeni olulise rolli makrofaagide põletiku vahendamisel, eriti põletikulise soolehaiguse (IBD) kontekstis. Geeni kõrbes spetsiifilise võimendaja tuvastamisega, mis reguleerib ETS2-d, annab uuring sügavama arusaama sellest, kuidas geneetilised variatsioonid võivad kaasa aidata kroonilistele põletikulistele seisunditele,“ ütles Junluishler.

„Üks võimalik puudus on see, et uuringu katsed viidi enamasti läbi kontrollitud laboritingimustes, mis ei pruugi täielikult jäljendada elusorganismi keerulist keskkonda. Mitmekesisemad ja suuremad proovid võivad tulemusi kinnitada,“ lisas ta.

Kas olemasolevate ravimitega saaks IBD-d leevendada? „IBD on keeruline haigus, mille tekkesse panustavad paljud geenid erineval moel. See konkreetne rada võib olla oluline osa IBD-ga patsientide jaoks,“ ütles Medzhitov. „Kuid laiem tagajärg on see, et siin kasutatud lähenemisviise võib rakendada ka muudel juhtudel, kus geneetilistel variantidel on haigusega (mitte ainult IBD-ga) teadmata mehhanistlik seos.“

Junluishler ütles, et teadlaste leidude laiema rakendamisega võiks autoimmuunhaigustega võitlemise võime märkimisväärselt suureneda. Ta hoiatas aga, et selliste haiguste õrn olemus ja nende kulgemise rajad organismis võivad ravi keerulisemaks muuta.

„Kui need leiud osutuvad laialdaselt rakendatavaks, võivad need viia uute ravimeetoditeni, mis on suunatud ETS2-le, vähendades potentsiaalselt põletikku tõhusamalt ja vähemate kõrvaltoimetega kui praegused ravimeetodid. ETS2 sihtimine võib aga olla keeruline ja nõuab hoolikat kavandamist, et vältida soovimatuid mõjusid teistele keha funktsioonidele,“ ütles ta.