Peamised biomarkerid kõhunäärmevähi varajaseks diagnoosimiseks kindlaks tehtud

Hiljutises ajakirjas Cell Genomics avaldatud uuringus viis Hiina teadlaste meeskond läbi juhtumikontrolli uuringu, et analüüsida suurt hulka seerumivalke, et tuvastada varajase staadiumi pankreasevähi valgu biomarkereid. Nad kasutasid Mendeli randomiseerimismeetodit, et hinnata nende valkude võimalikku põhjuslikku mõju pankreasevähi tekkele.

Pankreasevähk on vähisurmade kolmas peamine põhjus ja hilja diagnoosimise korral on viieaastane elulemus vaid 10%. Vähi varajane avastamine võib aga suurendada elulemust 24–37%-ni. Arvestades, et pankreasevähk progresseerub aeglaselt, keskmiselt 11,7 aastat esialgse ja invasiivse staadiumi vahel, on varajaseks avastamiseks piisavalt aega.

Traditsioonilised vähi biomarkerid, nagu kartsinoembrüoonne antigeen ja süsivesikute antigeenid 19-9, 125 ja 242, näitasid kõhunäärmevähi suhtes erinevat spetsiifilisust. Põletikulised valgud, nagu tuumorinekroosifaktor (TNF), C-reaktiivne valk (CRP) ja interleukiin-6 (IL-6), ei näidanud samuti olulist seost kõhunäärmevähi esinemissagedusega.

Vereanalüüs, mis hõlmab kõiki normaalsete ja kahjustatud rakkude ja kudede poolt eritavaid ringlevaid valke, on paljutõotav meetod vähi avastamiseks, kuna ringlevate valkude kõrvalekalded viitavad sageli kasvajate tekkele organismis.

Selles uuringus analüüsisid teadlased prospektiivset kohorti, et tuvastada ja hinnata seerumi valgu biomarkereid, mida saaks kasutada kõhunäärmevähi avastamiseks. Osalejate hulgas oli 44 paari kõhunäärmevähiga vanemaid täiskasvanuid ja nende terveid kontrollrühma kuuluvaid isikuid, kes sobitati vanuse, soo, verevõtmise kuupäeva ja haigla järgi. Osalejate keskmine vanus oli 68,48 aastat ja 45% olid mehed. Jälgimisandmed hõlmasid ligikaudu 5,7 aastat.

Ringlevate valkude sisaldust mõõdeti tühja kõhu seerumiproovidest lähedus-pikenduse testi abil. Mõõdeti ja kvantifitseeriti umbes 1500 valku, kasutades normaliseeritud valgu ekspressiooni (NPX) väärtust. Kategooriliste muutujate kindlakstegemiseks võrreldi kõhunäärmevähi juhtude ja nende tervete kontrollrühma vahel mitmesuguseid algtaseme näitajaid, nagu suitsetamise staatus, alkoholitarbimise tase, haridustase, glükeemilised indeksid ja kehamassiindeks.

Valkude ekspressiooniväärtused standardiseeriti ja iga valgu jaoks arvutati koefitsiendid. Lisaks kasutati GTEx projekti ribonukleiinhappe (RNA) andmeid iga valgu geeniekspressiooni profiili uurimiseks 54 koes. Pärast andmete stratifitseerimist soo järgi ja 2. tüüpi diabeedi suhtes kohandamist viidi läbi ka tundlikkusanalüüsid.

Peamiste valgu biomarkerite replikatsiooni analüüsimiseks kasutati Ühendkuningriigi Biobank Pharma Proteomics projekti andmeid. Lisaks kasutati Mendeli randomiseerimismeetodit, et hinnata tuvastatud valkude võimalikku põhjuslikku mõju kõhunäärmevähi tekkele.

Uuringus tuvastati neli kõhunäärmevähiga seotud valku: fosfolipaas A2 grupp IB (PLA2G1B), tuumorinekroosifaktor (TNF) ja regenereeriva valgu (REG) perekonna liikmed 1A ja 1B. Neist REG1A ja REG1B valideeriti Ühendkuningriigi biopanga andmete abil. Lisaks näitas Mendeli randomiseerimisanalüüs, mis kasutas genoomiüleseid assotsiatsiooniuuringuid ja kvantitatiivseid tunnuste lookuste andmeid, REG1A ja REG1B põhjuslikku mõju kõhunäärmevähi tekkele.

REG1 valkude kolokalisatsioonianalüüs näitas mõõdukaid tõendeid selle kohta, et kõhunäärmevähil ja REG1 valkudel on ühine põhjuslik variant. Lisaks ei leidnud Mendeli randomiseerimisanalüüs tõendeid muude põhjuslike variantide kohta, mis mõjutaksid seost REG1 valkude ja kõhunäärmevähi vahel.

REG1 valke on kõrgenenud tasemel leitud ka kopsu- ja söögitoruvähi korral. Neid valke sünteesitakse kõhunäärme Langerhansi saarekeste β-rakkudes ning need osalevad diabeedi tekkes ja saarekeste rakkude uuenemises.

Teadlased püstitasid hüpoteesi, et kõhunäärme kasvajad või kahjustused stimuleerivad β-rakkude proliferatsiooni, mis viib REG1 valkude ebanormaalse sekretsioonini. Lisaks võib REG1 valkudel olev C-tüüpi lektiini domeen seonduda kasvajarakkude pinnal olevate süsivesikutega ja soodustada pahaloomuliste kasvajate kasvu.

Selles uuringus uurisid teadlased ringlevaid valke, et tuvastada pankreasevähi potentsiaalseid biomarkereid. Nad tuvastasid kaks valku, REG1A ja REG1B, millel on põhjuslik mõju pankreasevähi tekkele ning mille tase on samuti kõrgenenud kopsu- ja söögitoruvähi korral. Need leiud rõhutavad REG1A ja REG1B valkude potentsiaali kasutamiseks pankreasevähi varajases avastamises ja ulatuslikus sõeluuringus.