Uus mRNA-põhine ravi näitab südameinfarkti järgse südame taastumise potentsiaali

Südameatakid on endiselt üks peamisi surma ja puude põhjuseid kogu maailmas. Südamelihase rakkude – kardiomüotsüütide – pidev kadu ja südame piiratud võime taastuda viivad sageli kroonilise südamepuudulikkuseni. Praegused ravistrateegiad leevendavad sümptomeid, kuid ei pööra tagasi algpõhjust.

Nüüd on Temple'i ülikooli Lewis Katzi meditsiinikooli teadlased välja töötanud uue strateegia, mis aitab kahjustatud südamekude parandada, taasaktiveerides olulise arengugeeni markeri.

Ajakirjas Theranostics avaldatud uuringus kirjeldab multidistsiplinaarne meeskond, mida juhib Laura H. Carnelli professor, Vera J. Goodfriendi kardiovaskulaarteaduste õppetooli juhataja ja Temple'i vananemise ja kardiovaskulaarsete haiguste avastamise keskuse liige dr Raj Kishore, kuidas sünteetilise modifitseeritud messenger-RNA (modRNA) abil manustatud PSAT1 geen võib stimuleerida südamelihase taastumist ja parandada südamefunktsiooni pärast südameatakki.

See uuring kujutab endast olulist sammu edasi südame isheemiatõve regeneratiivsete ravimeetodite väljatöötamisel.

„PSAT1 on geen, mille ekspressioon on varajases arengujärgus kõrge, kuid mis täiskasvanu südames muutub praktiliselt inaktiivseks,“ ütles dr Kishore. „Me tahtsime uurida, kas selle geeni taasaktiveerimine täiskasvanu südamekoes võiks soodustada vigastusejärgset taastumist.“

Selle hüpoteesi testimiseks sünteesisid teadlased PSAT1-modRNA-d ja süstisid selle otse täiskasvanud hiirte südamesse kohe pärast südameinfarkti. Eesmärk oli äratada regeneratiivsed signaaliülekande rajad – täpsemalt need, mis on seotud rakkude ellujäämise, proliferatsiooni ja angiogeneesiga –, mis on arengu ajal aktiivsed, kuid täiskasvanutel uinunud.

Tulemused olid muljetavaldavad. PSAT1-modRNA-d saanud hiirtel täheldati kardiomüotsüütide proliferatsiooni olulist suurenemist, kudede armistumise vähenemist, veresoonte moodustumise paranemist ning südamefunktsiooni ja elulemuse olulist paranemist võrreldes kontrollrühmaga.

Mehaaniliselt aktiveeris PSAT1 seriini sünteesi raja (SSP), mis on võtmetähtsusega metaboolne võrgustik, mis osaleb nukleotiidide sünteesis ja rakulise stressiresistentsuse tagamises. SSP aktiveerimine vähendas oksüdatiivset stressi ja DNA kahjustusi, mis on peamised tegurid kardiomüotsüütide surmas pärast infarkti.

Edasine uurimine näitas, et PSAT1 transkriptsiooniliselt reguleerib YAP1, mis on teadaolev regeneratiivse signaaliülekande juht. PSAT1 omakorda soodustab β-kateniini, kardiomüotsüütide rakutsükli taassisenemiseks kriitilise tähtsusega valgu, tuuma translokatsiooni. Oluline on see, et uuring näitas ka, et SSP pärssimine tühistas PSAT1 kasuliku toime, rõhutades selle raja keskset rolli südameparanduses.

„Meie tulemused näitavad, et PSAT1 on vigastusjärgse südameremondi peamine regulaator,“ selgitas dr Kishore. „PSAT1 aktiveerimine modRNA poolt võimaldab südames regeneratiivseid programme, mis täiskasvanud kudedes tavaliselt puuduvad.“

Uuringu mõjud on laiad. modRNA tehnoloogia, mis on hiljuti vaktsiinide väljatöötamist muutnud, pakub paindlikku ja tõhusat platvormi selliste geenide nagu PSAT1 manustamiseks, millel on kõrge spetsiifilisus ja piiratud kõrvaltoimed. Lisaks, erinevalt viirusgeeniteraapiatest, ei integreeru modRNA genoomi, vähendades pikaajaliste tüsistuste riski.

„See uuring avab südame isheemiatõve ravimiseks uue terapeutilise perspektiivi,“ ütles dr Kishore. „See avab ukse edasisteks uuringuteks mRNA strateegiate kohta kahjustatud organite taastamiseks.“

Järgmisena plaanivad teadlased hinnata PSAT1-põhise ravi ohutust, vastupidavust ja optimeerimist suurtes loommudelites. Samuti on nende eesmärk parandada kontrolli geeniekspressiooni ajastuse ja lokaliseerimise üle, mis on kliinilise rakenduse jaoks võtmetähtsusega.

„Kuigi see töö on prekliinilises staadiumis, kujutab see endast murrangulist sammu ravi suunas, mis mitte ainult ei ravi südamepuudulikkust, vaid aitab seda ka ennetada, parandades südant seestpoolt väljapoole,“ lisas dr Kishore.