Valgud veres võivad hoiatada vähi eest rohkem kui seitse aastat enne selle diagnoosimist

Hiljutises ajakirjas Nature Communications avaldatud uuringus uurisid Briti teadlased Ühendkuningriigi biopanga osalejatel vaatlus- ja geneetilise lähenemise abil seoseid 1463 plasmavalgu ja 19 vähiliigi vahel. Nad leidsid 618 valgu ja vähi vahelist seost ning 317 vähi biomarkerit, sealhulgas 107 juhtu, mis avastati seitse aastat enne vähi diagnoosimist.

Valgud mängivad võtmerolli enamikus bioloogilistes protsessides, sealhulgas vähi tekkes, ning mõned neist on teadaolevad vähi riskifaktorid või biomarkerid. Kuigi varasemad uuringud on tuvastanud vähiga seotud üksikuid valke, võimaldavad uued multiplekssed proteoomika meetodid valkude samaaegset hindamist suures mahus, eriti nende puhul, mis on vähiriski kontekstis veel uurimata.

Prospektiivsed uuringud seisavad silmitsi segavate tegurite ja eelarvamuste tõttu esinevate väljakutsetega, kuid valgu taset mõjutavad geneetilised variatsioonid pakuvad lisatõendeid. Geneetilised ennustajad, eriti cis-pQTL-id (valgu kvantitatiivsed tunnuste lookused), pakuvad kindlaid tõendeid valkude ja vähi vahelise seose kohta. Vaatluslike ja geneetiliste lähenemisviiside integreerimine suurendab tõenäosust tuvastada valke, mis võivad olla põhjuslikus seoses vähi tekke ja progresseerumisega.

See kombineeritud lähenemisviis aitab paremini mõista vähi bioloogiat, tuvastada terapeutilisi sihtmärke ja avastada diagnostilisi biomarkereid. Seetõttu kasutasid teadlased selles uuringus integreeritud multioomika strateegiat, mis ühendas prospektiivsed kohordi- ja eksoomianalüüsid, et tuvastada valke, mis võivad olla seotud vähi etioloogiaga.

Uuringus kasutati andmeid Ühendkuningriigi biopangast, mis oli 44 645 täiskasvanu (pärast väljajätmisi) prospektiivne kohort vanuses 39–73 aastat, kelle keskmine jälgimisperiood oli 12 aastat. Osalejad läbisid hindamise, mis hõlmas küsimustikku, antropomeetrilisi mõõtmisi ja vereproovide võtmist. Plasmaproove analüüsiti Olinki läheduslaienduse testi abil, et kvantifitseerida 1463 valku. Vähi ja surmajuhtumite registreerimise andmed saadi riiklike registritega ühenduse kaudu. Eksoomide sekveneerimise andmeid kasutati geneetiliste seoste uurimiseks valgu tasemetega.

Tulemused ja arutelu Vaatlusanalüüsid hõlmasid 4921 vähijuhtu mediaanvanusega 66,9 aastat. Võrreldes kogu analüüsivalimiga leiti, et vähki haigestunud inimestel oli vanem iga, kõrgem sõltuvustase ja perekonnas esines vähki. Vähihaigetel naistel oli vähem lapsi, menstruatsiooni algus oli varasem, menopausijärgse staatuse tase kõrgem, nad kasutasid hormoonasendusravi ja ei kasutanud suukaudseid rasestumisvastaseid vahendeid.

Kokku 371 valku näitasid olulist seost vähemalt ühe vähitüübi riskiga, mille tulemuseks oli 618 valgu ja vähi vahelist seost. Nendest seostest 304 olid seotud valkudega, mille mRNA ekspressioon oli rikas kandidaatkudedes või vähi päritolu rakkudes. Enamik seoseid leiti valkude puhul, mis olid seotud hematoloogiliste vähkidega, millel oli kõrge mRNA ekspressioon B-rakkudes või T-rakkudes, kuid seoseid leiti ka valkudega, millel oli kõrge mRNA ekspressioon erinevates teistes kudedes, näiteks maksas, neerudes, ajus, maos, kopsudes, käärsooles, söögitorus ja endomeetriumis.

Hematoloogilised pahaloomulised kasvajad, sealhulgas mitte-Hodgkini lümfoom (NHL), difuusne suurerakuline B-rakuline mitte-Hodgkini lümfoom (DLB-rakuline mitte-Hodgkini lümfoom), leukeemia ja hulgimüeloom, moodustasid enam kui poole tuvastatud seostest.

Oluliste seoste hulka kuulusid TNFRSF13B ja SLAMF7 hulgimüeloomi riskiga, PDCD1 ja TNFRSF9 NHL-i riskiga ning FCER2 ja FCRL2 leukeemia riskiga. Lisaks on leitud seoseid maksavähiga (nt IGFBP7 ja IGFBP3), neeruvähiga (nt HAVCR1 ja ESM1), kopsuvähiga (nt WFDC2 ja CEACAM5), söögitoruvähiga (nt REG4 ja ST6GAL1), kolorektaalvähiga (nt AREG ja GDF15), maovähiga (nt ANXA10 ja TFF1), rinnavähiga (nt STC2 ja CRLF1), eesnäärmevähiga (nt GP2, TSPAN1 ja FLT3LG), endomeetriumi vähiga (nt CHRDL2, KLK4 ja WFIKKN1) ja munasarjavähiga (nt DKK4 ja WFDC2).

Kõhunäärme-, kilpnäärme-, melanoomi või huule- ja suuvähi puhul leiti vähem seoseid. Radade analüüsid näitasid, et adaptiivne immuunvastus võib mängida rolli hematoloogilistes vähkides. Seoste soo järgi stratifitseerimisel leiti minimaalne heterogeensus.

Kokku 107 valgu ja vähi vahelist seost püsisid olulised seitse aastat pärast vere võtmist ning geneetilised analüüsid toetasid neist 29. Lisaks toetasid nelja seost nii pikaajalised andmed (>7 aastat) kui ka analüüsid, sealhulgas cis-pQTL ja eksoomi valkude geneetilised skoorid (exGS): NHL oli seotud CD74 ja TNFRSF1B-ga, leukeemia ADAM8-ga ja kopsuvähk SFTPA2-ga. Tulemused tuvastasid 38 vähiriskiga seotud valku, mis on ka praegu heaks kiidetud ravimite sihtmärgiks, mis näitab nende potentsiaali terapeutiliseks kasutamiseks vähiriski vähendamiseks.

Kuigi see on suurim kohortuuring, mis uurib ringlevate valkude ja vähi vahelist seost, piirdus analüüs algtaseme valgutasemetega, mis võis keskmise suhtes kallutatud regressiooni tõttu viia riskide alahindamiseni. Samuti oli piiratud võimsus haruldaste vähivormide ja alaesindatud populatsioonide puhul, mis nõudis täiendavaid uuringuid erinevates kohortides.

Kokkuvõtteks tuvastas uuring mitu seost verevalkude ja vähiriski vahel, millest paljud avastati kuni seitse aastat enne vähi diagnoosi. Geneetilised analüüsid kinnitasid nende potentsiaalset rolli vähi tekkes. Lisaks võivad leiud aidata tuvastada valke, mis võivad hõlbustada vähi staadiumide varajast avastamist riskirühma kuuluvatel inimestel, pakkudes paljulubavaid biomarkereid varajaseks diagnoosimiseks ja patsientide tulemuste parandamiseks.