Antifosfolipiidsündroomiga raseduse ravi

Esimese trimestri jooksul, mis on autoimmuunpatoloogia kõige olulisem periood, jälgitakse hemostaasi iga 2 nädala tagant. Alates teisest päevast pärast ovulatsiooni viljastumistsüklis saab patsient 1 t (5 mg) prednisolooni või metipre-alfat. Rasedatele mõeldud vitamiine või ainevahetuskomplekse, foolhapet ja vajadusel lisada trombotsüütidevastaseid aineid ja/või antikoagulante. Trombotsüütidevastastest ainetest on esimesel trimestril eelistatav kasutada curantil N-i annuses 25 mg 3 korda päevas. Hüperkoagulatsiooni või RKMF-i nähtude ilmnemisel lisatakse ravile hepariini annuses 5000 RÜ 3 korda subkutaanselt või LMWH-d (fraxipariin) 0,3 ml subkutaanselt üks kord päevas või fragmiini 0,2 ml (2500 RÜ) 2 korda subkutaanselt, kuni hemostaasi parameetrid normaliseeruvad.

Antikoagulandi ja trombotsüütidevastase ravi alternatiiviks on reopolüglütsiin 400,0 ja 10 000 Ü hepariini intravenoosne tilgutamine ülepäeviti - 2-3 tilka. Seda ravivõimalust saab kasutada peaaegu kogu raseduse vältel, et vältida glükokortikoidide ja hepariini kombinatsiooni pikaajalist kasutamist.

Tuginedes meie endi ulatuslikule kogemusele ja headele kliinilistele tulemustele selle patsientide kategooria ravis, peaksime käsitlema mõningaid vastuolulisi küsimusi antifosfolipiidsündroomi ravi kohta raseduse ajal.

Monoteraapia fraktsioneerimata hepariiniga või isegi kombinatsioonis aspiriiniga ei anna soovitud terapeutilist edu. Monoteraapia LMWH-ga (fraxipariin, fragmin) on eelistatavam kui hepariin. Shehota H. jt (2001) andmetel, kus antifosfolipiidsündroomi peamine ravitüüp on aspiriin ja LMWH, on preeklampsia esinemissagedus 18%, emakasisese kasvupeetuse esinemissagedus 31% ja enneaegse sünnituse esinemissagedus 43%, perinataalne suremus 7%.

Uuringuandmete kohaselt on erinevate antikoagulantravi režiimide puhul loote tüsistuste esinemissagedus erinev. Seega varfariini kasutamisel koos hepariiniga või ilma oli raseduse katkemine 33,6% ja loote väärarengud 6,4%; hepariini kasutamisel kogu raseduse vältel alates 6. nädalast arenguhäireid ei tuvastatud, raseduse katkemise sagedus oli 26,5%.

Teine vaieldav küsimus on immunoglobuliini kasutamine antifosfolipiidsündroomiga rasedate naiste ravis. Kõigil antifosfolipiidsündroomiga patsientidel on krooniline viirusinfektsioon. Raseduse kulgu iseloomustavate iseärasuste tõttu võib glükokortikoidide kasutamine isegi minimaalsetes annustes viirusinfektsiooni taasaktiveerida. Seetõttu on raseduse ajal soovitatav läbi viia 3 ennetava ravi kuuri, mis seisneb immunoglobuliini intravenoosses manustamises annuses 25 ml (1,25 g) ülepäeviti kokku 3 annusena, määrates samaaegselt Viferoniga ravimküünlaid. Immunoglobuliini väikesed annused ei suru maha organismi enda immunoglobuliinide tootmist, vaid stimuleerivad organismi kaitsevõimet.

Immunoglobuliini korduv manustamine toimub 24. rasedusnädalal ja enne sünnitust. See on küsimuse üks külg - immunoglobuliini sissetoomine viirusnakkuse aktiveerimise vältimiseks.

On ka teine külg, suurte immunoglobuliini annuste kasutamine autoantikehade tootmise pärssimiseks.

On tõendeid, et suured immunoglobuliini annused pärsivad autoantikehade tootmist ja seda meetodit saab kasutada glükokortikoidravi asemel. Immunoglobuliini kasutamise efektiivsuse kohta on terve rida töid. Seega, vastavalt uurimisandmetele, andis väikeste aspiriini ja hepariini annuste ning immunoglobuliini intravenoosse manustamise kombinatsioon annuses 1 g/1 kg kehakaalu kohta 2 päeva jooksul igal raseduskuul kuni 36. nädalani väga häid tulemusi - kõik patsiendid lõpetasid raseduse edukalt. Immunoglobuliini kasutuselevõtt algas enne 12. rasedusnädalat ja nendesse rühmadesse kuulusid patsiendid, kes olid varasemates rasedustes saanud sama ravi ilma immunoglobuliinita, mis lõppes lootele ebasoodsalt. Immunoglobuliinravile on aga palju vastaseid ja nende peamised sätted on järgmised:

• Immunoglobuliin on väga kallis ravim, on vaja kasutada suuri annuseid ja ravi maksumus jääb vahemikku 7000–14 000 USA dollarit;
• Kui immunoglobuliin ei ole korralikult valmistatud, on võimalik mõnede viiruste edasikandumine;
• immunoglobuliini manustamisel esineb tüsistusi peavalu, iivelduse, hüpotensiooni kujul;
• Immunoglobuliini kasutamine ei paranda oluliselt hepariini ja aspiriiniga ravi tulemusi.

Vaatamata vastuväidetele on huvi immunoglobuliinravi vastu äärmiselt suur. Ainult selle ravimi ülemäära kõrge hind meie patsientidele ja kodumaiselt toodetud immunoglobuliini suurtes annustes kasutamise võimatus võimalike anafülaktiliste tüsistuste tõttu piiravad selle äärmiselt tõhusa ravimeetodi kasutamist. Immunoglobuliini manustamisel võivad esineda tüsistused allergiliste reaktsioonide, peavalude ja sageli ka ägeda hingamisteede haiguse kergete sümptomite näol. Nende tüsistuste vältimiseks on vaja analüüsida IgG, IgM ja IgA klasside immunoglobuliinide kogutaset veres. Madala IgA taseme korral on immunoglobuliini manustamine ohtlik võimalike anafülaktiliste reaktsioonide tõttu. Enne ja pärast immunoglobuliinide manustamist on võimalik soovitada antihistamiinikumide manustamist, määrata rohkelt vedelikku, teed, kohvi, mahlu ja palavikualandajaid ägedate hingamisteede infektsioonide korral. Reeglina kaovad kõik tüsistused ühe või kahe päeva jooksul. Raseduse juhtimise lahutamatu osa antifosfolipiidsündroomiga patsientidel on platsenta puudulikkuse ennetamine.

Fetoplatsentaalse süsteemi seisund antifosfolipiidsündroomi korral

Antifosfolipiidantikehade patogeneetiline toime on seotud platsenta veresoonte tromboosiga, millega kaasneb platsenta infarktide teke ja vere mikrotsirkulatsiooni häire. Nende häirete tagajärjeks on platsenta puudulikkuse teke. Ultraheliuuringu kohaselt diagnoositakse platsenta puudulikkus loote alatoitluse tunnuste ilmnemisel. Platsenta hoolikas uurimine võimaldab aga tuvastada infarktide, tsüstide, platsenta hõrenemise, vähenemise, platsentiidi ja muude muutuste olemasolu, mis viitavad platsenta normaalse toimimise rikkumisele. Kardiotokograafia andmed on informatiivsed ka loote seisundi hindamisel antifosfolipiidsündroomiga patsientidel. 70%-l rasedatest avastatakse hoolimata ravist ühel või teisel määral krooniline loote hüpoksia. KTG andmed on informatiivsed alles pärast 34. rasedusnädalat. Loote platsenta verevoolu ultraheli-Doppler omab loote seisundi hindamisel suurt prognostilist väärtust. Ultraheli-Doppler loote platsenta süsteemi erinevates õõnsustes on väärtuslik diagnostiline meetod loote seisundi hindamiseks, see võib olla ravi efektiivsuse kriteeriumiks ja olla üks näitajaid sünnituse ajastuse ja meetodite määramisel. Uuring viiakse läbi 16.-20. nädalal 3-4-nädalaste intervallidega enne sünnitust. Kui hemostasiogrammi näitajad halvenevad, tehakse ravi efektiivsuse hindamiseks igal nädalal Doppleri uuring.

Nabaarteri Doppleri verevoolu uuringud raseduse katkemise korral dünaamikas on näidanud, et "null" ja "negatiivne" verevool igas rasedusaja jooksul on loote seisundi hindamisel äärmiselt ebasoodsad tunnused, ravi ei anna efekti, mis vastab kirjanduse andmetele. Sellistel juhtudel, kui rasedusaja pikkus seda võimaldab, on vajalik kiireloomuline sünnitus. Verevoolu näitajate ja rasedusaja erinevus (nii "edasiliikumine" kui ka "mahajäämus") on samuti ebasoodsad tunnused, mis vajavad intensiivsemat ravi verevoolu normaliseerimiseks, platsenta funktsiooni parandamiseks ja kroonilise loote hüpoksia vastu võitlemiseks. "Edasiliikumist" peetakse oluliseks, kui erinevus on 8 nädalat või rohkem.

Seega võimaldab raseduse dünaamika ajal läbi viidud loote-platsenta verevoolu Doppleri ultraheli hinnata ravi efektiivsust ja täpsemalt määrata sünnituse ajastust.

Platsenta puudulikkuse ennetamine ja ravi antifosfolipiidsündroomiga patsientidel tuleks läbi viia alates raseduse esimesest trimestrist. Ennetavate meetmete kompleks lisaks trombotsüütidevastasele ja vajadusel antikoagulantravile hõlmab metaboolse ravi kuure, mida viiakse regulaarselt läbi kogu raseduse vältel kahe nädala pikkuste pausidega.

Platsenta puudulikkuse raviks antifosfolipiidsündroomiga patsientidel on soovitatav kasutada selliseid aineid nagu aktovegiini intravenoosne manustamine annuses 5 ml 250,0 ml füsioloogilises naatriumkloriidi lahuses (kuur - 5 tilgatäit ülepäeviti), vaheldumisi instenoniga annuses 2,0 ml 200,0 ml füsioloogilises naatriumkloriidi lahuses, samuti 5 tilgatäit. Essentiale-forte'i on soovitatav manustada intravenoosselt tilguti või joa abil aeglaselt või kapslitena, troksevasiini intravenoosselt või kapslitena.

Platsenta puudulikkuse ravi tuleks läbi viia loote-platsenta verevoolu Doppleri ultraheli ja hemostasiogrammi kontrolli all, et hinnata ravi efektiivsust, valida optimaalne sünnitusaeg ja vältida iatrogeenseid tüsistusi.

Platsenta puudulikkuse ja ravimravi ebaefektiivsuse korral on soovitatav läbi viia plasmaferees.

See ravitaktika ja teraapia enne rasedust ja raseduse ajal võimaldab meil rasedust tõsiste tüsistusteta lõpetada 95–96,7%-l naistest, kellel on antifosfolipiidsündroomi tõttu harilik raseduse katkemine.

Seega võimaldab mitme erineva toimega ravimi kombinatsioon minimaalses, kuid efektiivses annuses saavutada paremat efekti vähemate iatrogeensete tüsistustega.

Viimastel aastatel on teatatud kalaõli kapslite kasutamisest antifosfolipiidsündroomiga patsientide ravis annuses, mis vastab 5,1 g eikosapentaeenhappele (EPA) ja dekosaheksaeenhappele (DHA) vahekorras 1:1,5. EPA ja DHA on küllastumata rasvhapped, mida saadakse mere planktonist. Nad on võimelised konkureerivalt pärssima arahhidoonhappe eelkäija minolaadi alfa-ahela küllastumist ja pikenemist. Tänu oma võimele pärssida tromboksaan A2 moodustumist ja trombotsüütide agregatsiooni on neil hapetel tromboosivastane toime.

Vähene kogemus selle kasutamisega ei võimalda meil hinnata selle ravimeetodi ennetavat tähtsust.

Antifosfolipiidsündroomiga patsientide ravis on äärmiselt oluline saada mitte ainult elav, vaid ka terve laps, kuna ilma ravita sureb peaaegu 90% või rohkem rasedustest ja ainult 10% sünnib elusalt. Seetõttu on oluline aspekt antifosfolipiidsündroomiga emade laste vastsündinu perioodi kulgu hindamine. Antifosfolipiidsündroomiga emadel sünnib 90,8% lastest täisajaliselt ning neil ei esine elutähtsate organite ja süsteemide töös raskeid häireid. Varasel vastsündinu perioodil tuvastatud kõrvalekaldeid hinnatakse emakasisese arenguperioodi iseärasustest tingitud koormusena kohanemismehhanismidele, mis võimaldab meil liigitada need lapsed kohanemishäirete kõrge riskiga kategooriasse. Endokriinse seisundi tunnused sünnil esineva hüpokortisoleemia (46%) ja kilpnäärme puudulikkuse (24%) näol on mööduvad, reeglina ei vaja hormoonasendusravi ja kaovad esimese elukuu jooksul. Immuunsuse muutused, näiteks T-lümfotsüütide (CD3+), T-abistajarakkude (CD4+), B-lümfotsüütide (CD19+) sisalduse suurenemine veres, adhesioonimolekule ekspresseerivate rakkude osakaalu suurenemine (CD11 p+), seerumi interferooni taseme tõus koos rakkude interferooni tootva aktiivsuse vähenemisega, on oma olemuselt kompenseerivad ja adaptiivsed ning viitavad immuunsüsteemi pingelisele seisundile vastsündinu varajase kohanemise ajal, mis on kooskõlas kalduvusega nakkus- ja põletikulise patoloogia tekkeks.

Vastsündinutel, kelle emad on antifosfolipiidsündroomiga, on varajase vastsündinu kohanemisperioodi keerulises kulgemises soovitatav läbi viia kontroll-uuringud, et hinnata hüpofüüsi-kilpnäärme-neerupealise süsteemi seisundit õigeaegseks korrigeerivaks raviks. Vastsündinuperioodil tuvastatud immuunseisundi muutused võimaldavad meil soovitada nende laste ambulatoorilist jälgimist nakkus- ja põletikuliste haiguste õigeaegseks ennetamiseks.

Tromboemboolsete tüsistuste ennetamine pärast sünnitust

Sünnitusjärgne periood on antifosfolipiidsündroomiga sünnitava naise tervisele kõige ohtlikum, kuna trombemboolseid tüsistusi täheldatakse sagedamini kui raseduse ajal. Meie praktikas on kõik trombofiilsete tüsistuste juhtumid olnud sünnitusjärgsel perioodil.

Tromboemboolsete tüsistuste vältimiseks on vaja jätkata prednisolooni võtmist kahe nädala jooksul annuses 5-10 mg. Hemostaasi süsteemi hinnatakse 3.-5. päeval pärast sünnitust. Raske hüperkoagulatsiooni korral on soovitatav läbi viia lühike hepariinravi kuur annuses 10 tuhat või 20 tuhat ühikut päevas subkutaanselt 10-12 päeva jooksul (eelistatavalt fraxipariin, fragmin) ja määrata aspiriin annuses 100 mg kuu jooksul.

Emale on vaja soovitada dieeti, mis piirab vere hüübimispotentsiaali suurendavaid toiduaineid, ja hemostaasi testi iga kuue kuu tagant.

Kui ilmnevad liigesevalu, palavik, proteinuuria ja muud autoimmuunhaiguste sümptomid, on soovitatav pöörduda reumatoloogi poole, kuna subkliinilised autoimmuunhaigused eelnevad sageli autoimmuunhaiguste manifestsetele vormidele.

"Katastroofiline" antifosfolipiidsündroom

Praegu eristatakse lisaks tavalisele ja sekundaarsele antifosfolipiidsündroomile ka antifosfolipiidsündroomi kliinilisi ja seroloogilisi variante (Asherman RA, 1997).

• "Katastroofiline" antifosfolipiidsündroom.
• Muud mikroangiopaatilised sündroomid:
  • trombootiline trombotsütopeeniline purpura;
  • hemolüütiline ureemiline sündroom;
  • HELLP sündroom (hemolüüs, maksaensüümide aktiivsuse tõus, trombotsütopeenia)
• Hüpotrombineemia sündroom;
• Hajutatud intravaskulaarne koagulatsioon;
• Antifosfolipiidide sündroom koos vaskuliidiga.

„Katastroofiline“ antifosfolipiidsündroom – termin, mille pakkus välja Asherman RA 1992. aastal ja mida varem tunti kui „laastavat mittepõletikulist vaskulopaatiat“ (Ingram S. jt, 1987), on iseloomulik mitme organi puudulikkuse teke, mis on tingitud lühikese aja jooksul erinevates organites korduvatest tromboosidest.

Selle sündroomi kombineerimine DIC-i tekkega halvendab prognoosi. "Katastroofilise" antifosfolipiidsündroomi teke on keerulisem võrreldes antifosfolipiidsündroomiga. Arvatakse, et selle tekkes osalevad mitmesugused rakulised mediaatorid (tsütokiinid), mis vastutavad kliiniliselt avalduva põletikulise reaktsiooni "plahvatuse" eest koos mitme organi puudulikkuse tekkega.