Ektoopilise ACTH tootmise sündroomi diagnoosimine

Ektoopilise AKTH produktsiooni sündroomi esinemist võib kahtlustada patsientidel kiiresti suureneva lihasnõrkuse ja omapärase hüperpigmentatsiooni järgi. Sündroom tekib kõige sagedamini 50–60-aastaselt, meestel ja naistel võrdse sagedusega, samas kui Itsenko-Cushingi tõbi algab 20–40-aastaselt ja naistel 3 korda sagedamini kui meestel. Enamasti haigestuvad naised pärast sünnitust. Luurakulise kartsinoomi põhjustatud ektoopiline AKTH produktsiooni sündroom on seevastu sagedasem noortel meessuitsetajatel. Ektoopilist AKTH sündroomi täheldatakse lastel ja eakatel harva.

5-aastasel Jaapani tüdrukul kirjeldati haruldast nefroblastoomi põhjustatud ektoopilise adrenokortikotroopse hormooni produktsiooni sündroomi juhtu. Kahe kuu jooksul tekkis lapsel Cushingi-laadne rasvumine, näo ümarus, naha tumenemine ja vanusele vastav seksuaalne areng. Vererõhk tõusis 190/130 mm Hg-ni, plasma kaaliumisisaldus oli 3,9 mmol/l. Päevases uriinis tuvastati 17-OCS ja 17-CS märkimisväärne suurenemine. Intravenoosne püelograafia näitas vasaku neeru ebanormaalset konfiguratsiooni ja selektiivne neeruarteriograafia näitas vereringehäireid selle alumises osas. Kasvaja, nefroblastoom, eemaldati operatsiooni käigus ja metastaase ei tuvastatud. Kasvaja sünteesis "suurt" AKTH-d, beeta-lipotropiini, beeta-endorfiini ja kortikotropiini vabastavat sarnast aktiivsust. Pärast neerukasvaja eemaldamist taandusid hüperkortitsismi sümptomid ja neerupealiste funktsioon normaliseerus.

Ektoopilise AKTH produktsiooni sündroomi diagnoos koosneb haiguse kliinilistest ilmingutest, hüpotaalamuse-neerupealise süsteemi funktsiooni määramisest ja ektoopilise kasvaja paiksest diagnostikast.

Ektoopilise kasvaja tüüpilisteks hüperkortitsismi kliinilisteks tunnusteks on rasvumise puudumine, väljendunud lihasnõrkus, naha hüperpigmentatsioon, näo, jäsemete turse ja vähimürgistuse sümptomid. Ektoopilise AKTH produktsiooni sündroomi korral, millel on tüüpilised hüperkortitsismi ilmingud, areneb haigus mitme kuu jooksul ja on raske. Mõnedel patsientidel võib haigus areneda aeglaselt, nagu hüpofüüsi päritolu korral. Need ektoopilise AKTH sekretsiooni sündroomi kliinilise kulgu variandid on seotud kasvajate sekretsiooni tüübiga, kuna ektoopilised kasvajad võivad eritada AKTH vorme suurema ja väiksema aktiivsusega kui AKTH.

Neerupealiste funktsiooni ektoopilise adrenokortikotroopse hormooni sekretsiooni sündroomi korral iseloomustab 17-OCS ja 17-KS sisalduse märkimisväärne suurenemine uriinis, väga kõrge kortisooli tase plasmas ning kortisooli ja kortikosterooni sekretsiooni kiiruse suurenemine võrreldes teiste hüperkortitsismi vormidega. Kui Itsenko-Cushingi tõve korral kõigub kortisooli sekretsiooni kiirus umbes 100 mg/päevas, siis ektoopiliste kasvajate korral on see 200–300 mg/päevas.

AKTH sisaldus plasmas on oluline näitaja ektoopilise sündroomi diagnoosimisel. Selle tase tõuseb tavaliselt 100-lt 1000 pg/ml-ni ja kõrgemale. Peaaegu 1/3-l ektoopilise AKTH sekretsiooni sündroomiga patsientidest võib selle hormooni tase samamoodi tõusta kui Itsenko-Cushingi tõve korral.

Diagnostilisest seisukohast on ektoopilise AKTH produktsiooni sündroomi puhul oluline kortikotropiini sisalduse suurenemine üle 200 pg/ml ja adrenokortikotroopse hormooni sisalduse selektiivse määramise tulemused erinevates veenides. Olulist rolli ektoopilise AKTH produktsiooni sündroomi diagnoosimisel mängib alumise oimusurge kateetri abil saadud AKTH kontsentratsiooni ja samaaegselt perifeerses veenis määratud hormooni taseme suhe. See näitaja ektoopiliste kasvajate korral on 1,5 ja alla selle, Itsenko-Cushingi tõve korral aga kõigub see vahemikus 2,2 kuni 16,7. Autorid usuvad, et alumise oimusurge abil saadud AKTH indikaatori kasutamine on usaldusväärsem kui kägiveenis.

Ektoopiliste kasvajate paikseks diagnoosimiseks kasutatakse alumise ja ülemise õõnesveeni retrograadset kateeterdamist ning verd võetakse eraldi paremast ja vasakust neerupealisest. Nende proovide AKTH sisalduse uuringud võimaldavad tuvastada ektoopilist kasvajat.

Neerupealise säsi kasvaja põhjustatud ektoopiline AKTH sündroom tuvastati AKTH sisalduse määramisega alumise õõnesveeni retrograadse kateetri abil saadud venoosse vere sisalduse määramisega. Näidati, et kasvaja eritab AKTH-d ja MSH-d. Paremalt neerupealiselt väljuvas veenis oli AKTH tase kõrgem kui vasakust. Diagnoos tehti: parema neerupealise kasvaja. Histoloogiline uuring näitas neerupealise säsist pärinevat paraganglioomi ja neerupealise koore hüperplaasiat. Ektoopilise AKTH sekretsiooni sündroomi lokaliseerimine mediastiinumis, kilpnäärmes, kõhunäärmes ja teistes organites on võimalik AKTH määramisega veres, mis on saadud kopsu- ja põrnaveenide süsteemi drenaaži teel. Hüperkortitsismiga kaasnevate ektoopiliste kasvajate korral ei ole hüpofüüsi-neerupealise süsteemil tavaliselt reaktsiooni deksametasooni, metopürooni ja lüsiinvasopressiini manustamisele. See on tingitud asjaolust, et kasvaja eritab autonoomselt AKTH-d, mis omakorda stimuleerib neerupealise koore hormoonide sekretsiooni ja põhjustab selle hüperplaasiat. Hüperkortisoleemia pärsib hüpofüüsi AKTH sekretsiooni. Seega pärast eksogeensete kortikosteroidide (deksametasoon) ja AKTH stimulaatorite (metopüroon ja lüsiinvasopressiin) manustamist ei aktiveerita ega inhibeerita adrenokortikotroopse hormooni sekretsiooni enamikul ektoopilise AKTH produktsiooni sündroomiga patsientidest. Siiski on teatatud mitmetest juhtudest, kus ektoopilise kasvajaga patsientidel oli võimalik vähendada AKTH taset veres ja 17-OCS taset uriinis deksametasooni suurte annuste intravenoosse ja suukaudse manustamisega. Mõned patsiendid reageerivad metopürooni manustamisele. Positiivne reaktsioon deksametasoonile ja metopüroonile on täheldatud, kui ektoopiline kasvaja eritab kortikoliberiini. Seda seletatakse kahel põhjusel: hüpotaalamuse-hüpofüüsi seose säilimine ja primaarsete kasvajarakkude võime reageerida metopüroonile, st kortisooli taseme langusele plasmas.

Soolevähiga patsiendil tuvastati kortikoliberiini tootmine, mis omakorda stimuleeris hüpofüüsi kortikotroofe ja see viis hüpofüüsi võime säilimiseni reageerida metopürooni manustamisest tingitud kortisooli taseme langusele. Autorid pakuvad välja ka teise seletuse patsientide positiivsele reaktsioonile sellele ravimile. Ektoopilise kasvaja poolt toodetav kortikotropiini vabastav faktor stimuleerib selles AKTH sekretsiooni, mis põhjustab neerupealiste hüperplaasiat. Hüperkortisoleemia pärsib täielikult hüpotaalamuse-hüpofüüsi funktsiooni. Seetõttu ei toimu AKTH suurenemine vastusena metopüroonile mitte hüpofüüsi tasandil, vaid kasvajas (antud juhul soolevähis). Esitatakse hüpoteetiline skeem võimalikest füsioloogilistest seostest ektoopiliste kasvajate korral hüpotaalamuse-hüpofüüsi-neerupealise süsteemi ja CRH-ACTH-d tootva kasvaja vahel. Nendes tingimustes stimuleerivad kasvajahormoonid samaaegselt hüpofüüsi ja neerupealiste funktsiooni patsiendi kehas. Seega mõjutab nende funktsiooni kahekordne stimulatsioon - hüpofüüsi ja kasvaja AKTH. Kasvaja ja neerupealiste vahel ei ole välistatud "tagasiside" põhimõte. Ektoopilise AKTH produktsiooni sündroomi diagnoosimise raskus tuleneb ka asjaolust, et mõnele kasvajale on iseloomulik kortikotropiini ja kortikosteroidide perioodiline sekretsioon. Selle nähtuse mehhanismi pole veel täielikult uuritud, kuid see on seotud kasvaja ebaühtlase arenguga või ektoopiliste kasvajate korral esineva hemorraagiaga. On olnud mitmeid juhtumeid, kus kopsude, tüümuse ja feokromotsütoomi kartsinoidrakud on perioodiliselt hormoone sekreteerinud.

On võimalik, et ektoopilise AKTH produktsiooniga kasvajates täheldatud sekretsiooni tsüklilisus mõjutab deksametasooni ja metopürooniga tehtud testide tulemusi. Seetõttu on saadud andmete tõlgendamine mõnikord keeruline, näiteks deksametasooni määramisel kortikosteroidide paradoksaalse suurenemise korral.

Ektoopiliste kasvajate paikne diagnostika on keeruline. Lisaks AKTH selektiivsele määramisele kasutatakse selleks mitmesuguseid röntgenuuringute meetodeid ja kompuutertomograafiat. Otsing peaks algama rindkere uurimisega kui ektoopiliste kasvajate kõige sagedasema lokaliseerimise piirkonnaga. Kopsude tomograafilist uuringut kasutatakse rindkere kasvajate peamise rühma (kopsud ja bronhid) määramiseks. Sageli on selle organi kaerarakulise kartsinoomi kolded väga väikesed, halvasti ja hilja diagnoositud, sageli pärast neerupealiste eemaldamist, 3-4 aastat pärast sündroomi algust. Mediastinaalsed kasvajad (tümoomid, kemodektoomid) on tavaliselt nähtavad külgmistel röntgenülesvõtetel või tuvastatakse kompuutertomograafia abil. Kilpnäärme kasvajad tuvastatakse skaneerimisel ¹³¹¹ või tehneetsiumiga "külmade" piirkondadena. Pooltel rinnus lokaliseeritud kasvajate juhtudest avastatakse kaerarakuline kopsuvähk, teisel kohal on harknäärme kasvajad, seejärel bronhide kartsinoid.

Kõhunäärmekasvaja põhjustatud ektoopilise AKTH sündroomiga patsientide diagnoosimine ja ravi on keeruline. Kasvaja avastatakse sageli juhuslikult. Haiguse sümptomitel on mitmeid tunnuseid. Nii tekkisid Itsenko-Cushingi sündroomi ja mitmete metastaasidega kõhunäärmekartsinoidiga patsiendil mitme kuu jooksul väljendunud hüperkortitsismi sümptomid, mille üheks ilminguks oli hüpokaleemiline alkaloos, naha hüperpigmentatsioon ja progresseeruv lihasnõrkus. Vereseerumi kaaliumisisalduse järsk langus on seletatav kortisooli (10 korda rohkem kui tervetel inimestel) ja kortikosterooni (4 korda rohkem kui tavaliselt) kõrge sekretsioonimääraga.

Ektoopilise AKTH produktsiooni sündroomi diferentsiaaldiagnostika. Hüperkortitsismi kliinilised ilmingud on haiguse erinevate etioloogiate - Itsenko-Cushingi tõve, neerupealise kasvaja - glükosteroomi ja ektoopilise AKTH produktsiooni sündroomi - korral sarnased. Pärast 45 aastat võib kahtlustada teist hüperkortitsismi allikat, mitte Itsenko-Cushingi tõbe. Intensiivne pigmentatsioon ja väljendunud hüpokaleemia vastavad peaaegu alati ektoopilise AKTH produktsiooni sündroomile, kuigi 10% patsientidest esineb hüperpigmentatsiooni ka Itsenko-Cushingi tõve korral. Neerupealise koore kasvajaga patsientidel seda kunagi ei esine. Rasket hüpokaleemiat võib esineda nii Itsenko-Cushingi tõve kui ka raskete patsientide glükosteroomide korral.

Hüperkortikismi diferentsiaaldiagnostilised kriteeriumid

Indikaatorid	Itsenko-Cushingi tõbi	Kortikosteroom	Emakavälise AKTH tootmise sündroom
Hüperkortikismi kliinilised ilmingud	Väljendatud	Väljendatud	Ei pruugi olla täielikult väljendatud
Patsientide vanus	20–40 aastat	20–50 aastat	40–70 aastat
Melasma	Nõrgalt väljendunud, haruldane	Puudub	Intensiivne
Plasma kaalium	Normaalne või madal	Normaalne või madal	Märkimisväärselt vähenenud
AKTH plasmas	Kuni 200 pg/ml	Pole määratletud	100–1000 pg/ml
Plasma kortisooli	Suurenenud 2-3 korda	Suurenenud 2-3 korda	Suurenenud 3-5 korda
17-OCS uriinis	Suurenenud 2-3 korda	Suurenenud 2-3 korda	Suurenenud 3-5 korda
Reaktsioon deksametasoonile	Positiivne või negatiivne	Negatiivne	Positiivne või negatiivne
Reaktsioon metopüroonile	Positiivne või negatiivne	Negatiivne	Positiivne või negatiivne

Täpsem diagnostiline kriteerium on AKTH määramine plasmas. Itsenko-Cushingi tõve korral on hormooni tase sageli pärastlõunal ja öösel kõrgenenud ning reeglina ei tõuse see üle 200 pg/ml. Neerupealise koore kasvajaga patsientidel AKTH-d kas ei tuvastata või jääb see normi piiresse. Ektoopilise AKTH produktsiooni sündroomi korral on adrenokortikotroopse hormooni tase enamikul patsientidest üle 200 pg/ml. Itsenko-Cushingi tõve korral tuvastatakse AKTH märkimisväärne suurenemine kägiveenis ja oimussiinuses, samas kui ektoopiliste kasvajate korral sõltub AKTH kõrge kontsentratsiooni tuvastamine veenis kasvaja asukohast.

Kortisooli sisaldus plasmas ja uriinis ning 17-OCS sisaldus uriinis on Itsenko-Cushingi tõve ja glükosteroomide korral võrdselt kõrgenenud ning suureneb märkimisväärselt ektoopilise AKTH produktsiooni sündroomiga patsientidel. Diferentsiaaldiagnoosimiseks on väga olulised deksametasooni ja metopürooni testid.

Enamikul Itsenko-Cushingi tõvega patsientidest, kui 2 mg deksametasooni manustatakse 4 korda päevas 2 päeva jooksul, väheneb 17-OCS tase päevases uriinis enam kui 50%, kuid 10% patsientidest sellist reaktsiooni ei täheldata. Glükoosteroomide korral ei ole deksametasooni manustamise järgselt 17-OCS sisalduse vähenemist täheldatud. Ektoopilise AKTH produktsiooni sündroomiga patsientidel on reaktsioon deksametasoonile, nagu ka neerupealise koore kasvajate puhul, negatiivne, kuid mõnel võib see olla positiivne. Reaktsioon metopüroonile on enamikul Itsenko-Cushingi tõvega patsientidest positiivne, kuid 13% patsientidest võib see olla negatiivne. Glükoosteroomide korral on see alati negatiivne, ektoopiliste kasvajate korral reeglina negatiivne, kuid mõnel patsiendil võib see olla positiivne.

Hüperkortitsismi põhjust ei ole kõigil juhtudel lihtne leida. Näiteks on väga raske eristada hüpofüüsi kartsinoomi ja ektoopilise AKTH sündroomi. JD Fachinie jt. vaatlesid patsienti, kellel oli pahaloomuline hüpofüüsi kasvaja, kuid kliinilised ja laboratoorsed andmed sarnanesid ektoopilise AKTH sündroomiga. Keskealisel mehel leiti kaalulanguse taustal vererõhu tõus, generaliseerunud melaasma, hüpokaleemiline alkaloos, hüperglükeemia, vaba kortisooli märkimisväärne suurenemine uriinis ja AKTH plasmas. Kortisooli tase plasmas ja 17-OCS tase uriinis suurenes paradoksaalselt deksametasooni kasutuselevõtuga ja muutus normaalseks metopürooni väljakirjutamisel. AKTH sisaldus jugulaar- ja perifeerses veenis oli sama. Pneumoentsefalograafia ja unearteri angiograafia näitasid turjakõõsa kasvajat koos suprasellaarse kasvuga. Eemaldatud kasvaja histoloogilisel uuringul ilmnes hüpofüüsi degranuleeritud basofiilne adenoom koos kartsinoomi tsütoloogilise pildiga. Seega oli Itsenko-Cushingi tõve põhjustajaks antud juhul hüpofüüsi pahaloomuline kasvaja.

Sümptomid olid samad, mis ektoopilise AKTH produktsiooni sündroomi puhul. Pneumoentsefalograafia andmed võimaldasid panna õige diagnoosi.

Glükoosteroomi eristamine ektoopilise AKTH produktsiooni sündroomist on sama keeruline. DE Schteingart jt kirjeldasid 41-aastast patsienti, kellel esinesid Itsenko-Cushingi sündroomi kliinilised tunnused. Hüperkortisoleemia põhjuseks oli AKTH-d eritava neerupealise säsi kasvaja. Hüperplastiliste neerupealiste tuvastamine ja AKTH sisalduse määramine neerupealistest väljuvates veenides võimaldas määrata neerupealise säsi kasvaja.

Itsenko-Cushingi tõve, glükosteroomi ja emakavälise kasvaja diferentsiaaldiagnoosimine on mõnikord äärmiselt keeruline. Mõnedel patsientidel saab seda teha aastaid pärast adrenalektoomiat. Kõikide hüperkortitsismi vormide puhul on vajalik võimalikult varane diagnoos, kuna hüperkortisoleemia kujutab endast suurt ohtu organismile. Emakavälist kasvajat iseloomustab pahaloomuline kulg ja metastaasid. Emakavälise AKTH sündroomi hiline diagnoosimine piirab ravi.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]