Leponex

Leponex on antipsühhootikum, mis erineb oluliselt tavalistest neuroleptikumidest ja mida kasutatakse skisofreenia ravis, mis on resistentne ülaltoodud ravimitega ravimise suhtes.

Ravimi testid ei näidanud selle võimet esile kutsuda katalepsiat ega pärssida stereotüüpset käitumist, mida täheldatakse selle kasutamisel amfetamiini või apomorfiiniga ravis.

[ 1 ], [ 2 ]

Näidustused Leponexa

Seda kasutatakse skisofreenia korral olukordades, kus tavapäraste neuroleptikumide kasutamine ei anna tulemusi või patsiendil on nende ravimite suhtes tugev tundlikkus.

Tavapärase neuroleptikumi kasutamisest tulenevat efekti puudumist diagnoositakse juhul, kui patsiendil ei esine ravimi manustamisel vastavalt valitud annustamisskeemile ja ülaltoodud kategooriast 2+ ravimi kasutamisel positiivset dünaamikat.

Ülitundlikkus standardsete neuroleptikumide suhtes määratakse positiivse dünaamika puudumisel, samuti neuroloogilise etioloogia intensiivsete kõrvaltoimete ilmnemisel.

[ 3 ]

Vabastav vorm

Ravimtoode on saadaval tablettidena, 10 tükki rakulistes pakendites. Karbis on 5, 10, 12 või 25 pakendit.

[ 4 ], [ 5 ]

Farmakodünaamika

Ravim aeglustab veidi dopamiini D1, D2, samuti D3 ja D5 lõpp-terminaalide aktiivsust, kuid samal ajal blokeerib see väga intensiivselt dopamiini D4 lõpp-terminaalide toimet. Ravimil on tugevad antihistamiinikumid, α-adrenolüütilised ja kolinolüütilised omadused ning see näitab antiserotonergilist aktiivsust.

Kliiniliste testide käigus määrati ravimi võime tekitada väljendunud ja kiiret rahustavat toimet, samuti tugevat antipsühhootilist toimet, mida täheldati skisofreeniaga inimestel, kes on resistentsed teiste neuroleptikumidega ravi suhtes.

Ravimi toimet täheldatakse ja skisofreenia, kognitiivsete häirete ja kaotuse tunnuste suhteliselt produktiivseid ilminguid. On leitud otsene seos positiivse dünaamika ja Leponexi kasutamise kestuse vahel. Selle ravimi kasutuselevõtul väheneb enesetapukatsete arv seitsmekordselt võrreldes inimestega, kes kasutavad standardseid neuroleptikume.

Võrreldes tavapäraste neuroleptikumide manustamisega on kõrvaltoimete (ekstrapüramidaalsed häired, Parkinsoni tõve sarnased sümptomid ja akatiisia) esinemissagedus äärmiselt madal ning prolaktiini tasemele avaldub nõrk mõju (see vähendab amenorröa, impotentsuse, günekomastia või galaktorröa tekkimise tõenäosust).

Leponexi kasutamine võib aga esile kutsuda intensiivse granulotsütopeenia või agranulotsütoosi, mis tekivad vastavalt 3% ja 0,7% kõigist juhtudest. Arvestades nende haiguste raskusastet, võib ravimit välja kirjutada ainult siis, kui diagnoositakse resistentsus või ülitundlikkus tavapäraste neuroleptikumide suhtes.

[ 6 ]

Farmakokineetika

Leponexil on intensiivne imendumine - suukaudsel manustamisel 90–95%, olenemata toidu tarbimisest.

Klosapiin, mis on ravimi aktiivne komponent, metaboliseerub pärast esimest intrahepaatilist läbimist peaaegu täielikult. Moodustunud metaboolsetest komponentidest on ainult ühel meditsiiniline toime (desmetüülderivaat). See toimib sarnaselt kloasapiiniga, kuid selle aktiivsuse intensiivsus ja kestus on palju madalamad.

Ravimi biosaadavus on 50–60%. Intraplasmaatiliste Cmax väärtuste saavutamiseks kulub 0,4–4,2 tundi (keskmine väärtus on 2,1 tundi).

Vd väärtused on 1,6 l/kg. Valguga süntees plasmas on 95%.

Eliminatsiooniprotsessid toimuvad kahes etapis. Terminaalse staadiumi poolväärtusaeg varieerub vahemikus 6–26 tundi, keskmise väärtusega 12 tundi. Pärast 75 mg annuse ühekordset manustamist on terminaalse staadiumi poolväärtusaeg keskmiselt 7,9 tundi ja suureneb 7-päevase 75 mg päevase annuse manustamise korral 14,2 tunnini. AUC tase sõltub ravimi portsjoni suurusest.

Eritumine toimub peamiselt metaboolsete elementide kujul neerude ja soolte sekretsiooni kaudu (vastavalt 50% ja 30%). Ainult aktiivse elemendi jälgi leidub väljaheites koos uriiniga.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Annustamine ja manustamine

Ravimit saab kasutada ainult arsti retsepti alusel.

Kuna ravim võib põhjustada agranulotsütoosi, määrab arst selle skisofreeniaga inimestele järgmistel tingimustel:

• inimesed, kes ei reageeri tavapärastele neuroleptikumidele hästi või kellel on selliste ravimite suhtes ülitundlikkus;
• isikud, kellel on varem tehtud leukotsüütide väärtuse testid ja tulemused on normi piires (leukotsüütide arv ja leukotsüütide üldarv);
• inimesed, kellel ei ole probleeme neutrofiilide ja leukotsüütide arvu regulaarse jälgimisega veres (üks kord nädalas esimese 4 kuu jooksul, seejärel üks kord kuus ja veel 1 kuu pärast Leponexi kasutamise lõpetamist).

Meditsiinitöötaja peab ravimi väljakirjutamisel olema väga ettevaatlik, uurides esmalt patsiendi haiguslugu ja vereanalüüsi andmeid ning selgitades välja ka seda, milliseid ravimeid patsient süstemaatiliselt tarvitab.

Patsienti tuleb teavitada vajadusest regulaarselt arsti juures konsultatsioonidel käia ja kõiki tema soovitusi järgida. On hädavajalik teavitada arsti kõigist heaolu muutustest, eriti kui ilmnevad infektsiooni sümptomid või gripilaadsed ilmingud (kurguvalu, hüpertermia jne), sest need võivad olla neutropeenia eelkäijad.

Annustamisskeem valitakse individuaalselt, alustades ravimi väikeste annuste (12,5 mg üks kord päevas) kasutuselevõtust ja seejärel minimaalse efektiivse annuse määramisest.

Klonasapiiniga kliiniliselt olulisi koostoimeid põhjustavate ravimite (SSRI-d või bensodiasepiinid jne) süstemaatilisel manustamisel on vaja valida raviskeem, mis võtab neid andmeid arvesse, ja vajadusel muuta vastavalt soovitatavat annust.

Ravimite annustamisskeemid.

Esialgsed portsjonid.

1. päeval manustatakse 12,5 mg 1-2 korda päevas; teisel päeval 25-50 mg 1-2 korda päevas. Hiljem, kui negatiivseid sümptomeid ei täheldata, suurendatakse ööpäevast annust järk-järgult 25-50 mg võrra, nii et 2-3 nädala pärast saadakse annus 0,3 g.

Kui arst otsustab, et annust on vaja hiljem suurendada, on vaja seda teha vähem intensiivselt - 0,05–0,1 g võrra 2 korda nädalas (kuid soovitatav on 1 kord 7 päeva jooksul).

Ravimite doseerimine.

Nõutav antipsühhootiline toime on täheldatud enamikul skisofreeniaga inimestel 0,3–0,45 g päevase annuse manustamisel (portsjon jagatakse mitmeks kasutuskorraks (osade ebaühtlus on võimalik), ravimi suurim kogus määratakse õhtul). Võttes arvesse patsiendi isikuomadusi ja haiguse kulgu, võib minimaalne efektiivne portsjon kõikuda vahemikus 0,2–0,6 g päevas.

Areneva meditsiinilise mõju intensiivsust ja efektiivsust hindab raviarst isiklikult.

Maksimaalsed portsjonite suurused.

Käimasoleva ravi isiklik reaktsioon võib vajada ööpäevase annuse suurendamist (üle 0,6 g), kuid see ei tohi ületada 0,9 g.

On vaja arvestada, et negatiivsete sümptomite intensiivsus on otseselt proportsionaalne ravimi annuse suurenemisega. Pärast 0,45 g päevase annuse ületamist on vaja patsiendi seisundit väga hoolikalt jälgida, mis võib suurendada negatiivsete sümptomite (krambid jne) raskust.

Hooldusportsjonid.

Pärast maksimaalse ravitoime saavutamist minnakse sageli üle säilitusannustele. Annust tuleks samuti järk-järgult vähendada. Säilituskuur peaks kestma vähemalt 6 kuud. Pärast sellise annuse saavutamist, mis on alla 0,2 g päevas, võib Leponexi võtta üks kord õhtuti.

Ravimite võtmise lõpetamine.

Kui arst plaanib ravimi võtmise lõpetada, on vaja portsjoneid järk-järgult miinimumini vähendada (7-14 päeva jooksul, et vähendada võõrutusnähtude tõenäosust).

Kui on vaja ravimit kiiresti katkestada (leukopeenia avastamisel), on vaja tugevdada patsiendi meditsiinilist järelevalvet, kuna ravimi antikolinergilise toime lakkamise tõttu on võimalik psühhootiliste sümptomite süvenemine ja võõrutusnähtude (koos iivelduse, lahtise väljaheite, oksendamise ja tugevate peavaludega) teke.

Ravimi manustamine pärast teatud intervalli.

Kui ravimit on vahele jäetud rohkem kui 2 päevaks, jätkatakse selle võtmist annusega 12,5 mg 1-2 korda päevas. Teisel päeval, kui ülitundlikkust ei esine, võib annust intensiivsemalt suurendada (kuni terapeutilise annuse saavutamiseni) kui esialgse ravi ajal.

Kui patsiendil tekib esimese ravitsükli jooksul raske hingamis- ja südamefunktsiooni häire, siis ravimi uuesti kasutamisel suurendatakse annust veelgi aeglasemalt ja äärmise ettevaatusega.

Ravimi annustamisskeem neuroleptikumidelt üleminekul.

Leponexi kasutamist on lubatud alustada vähemalt 7 päeva möödumisel neuroleptikumide võtmise lõpetamisest. Kui on vaja ravimit kiiresti manustada, peab neuroleptikumi viimasest kasutamisest olema möödunud vähemalt 24 tundi. Annused valitakse vastavalt ülaltoodud skeemidele.

Ravimi kombineerimine teiste neuroleptikumidega on keelatud.

Kasutamine eakatel.

Selle patsientide rühma puhul peaks algannus olema maksimaalselt 12,5 mg ööpäevas, võttes seda üks kord ööpäevas. Hiljem suurendatakse annust väga aeglaselt terapeutilise tasemeni – maksimaalselt 25 mg ööpäevas.

Samuti tuleb arvestada, et Leponexi meditsiinilist toimet ja ohutust skisofreenia ravis eakatel ei ole piisavalt uuritud.

Testimise ajal leiti nooremate patsientidega võrreldes suurenenud negatiivsete sümptomite raskusastet (tahhükardia, ortostaatiline kollaps jne). Lisaks on vanematel inimestel võimalik ravimite antikolinergiliste tunnuste (kõhukinnisus, uriinipidamatus jne) sagedasem esinemine.

[ 16 ]

Kasutamine Leponexa raseduse ajal

Prekliinilistes uuringutes ei täheldatud ravimi patoloogilist toimet lootele ega reproduktiivhäireid naistel. Arvestades aga ravimi ohutuse kohta rasedatel naistel tehtud väheste uuringute arvu, on seda lubatud ettenähtud perioodil välja kirjutada ainult rangete näidustuste ja võimalike tagajärgede meditsiinilise hindamise korral.

Lisaks avastati prekliiniliste testide käigus ravimi võime erituda rinnapiima, mistõttu ei saa rinnaga toitmist ja ravimi võtmist kombineerida.

Vastunäidustused

Peamised vastunäidustused:

• ravimi komponentide raske talumatus;
• idiosünkraatilise või toksilise päritoluga agranulotsütoos või granulotsütopeenia (välja arvatud näidustatud haigused, mis tekkisid keemiaravi ainete kasutamise tõttu);
• luuüdi düsfunktsiooni olemasolu;
• väljakujunenud epilepsia, mida ei saa ravida;
• alkohoolsete jookide või muude mürgiste ainete kuritarvitamisega seotud psühhoosid, samuti kooma ja ravimimürgitus;
• veresoonte kollaps või kesknärvisüsteemi tugev aeglustumine erinevates vormides;
• raskete nefro- või kardioloogiliste häirete esinemine (näiteks müokardiit);
• diagnoositud intensiivsed erineva päritoluga hepatopatoloogiad, mille käigus täheldatakse isutus, iiveldust ja kollatõbe.

[ 12 ], [ 13 ]

Kõrvalmõjud Leponexa

Kõrvaltoimete hulka kuuluvad:

• hematopoeetilise funktsiooni kahjustus: granulotsütopeenia või agranulotsütoosi tekkimise tõenäosuse märkimisväärne suurenemine. Kõige sagedamini ilmnevad need (umbes 85% juhtudest) ravi esimese 4 kuu jooksul. Agranulotsütoosi tõttu võib tekkida sepsis koos järgneva surmaga, seetõttu on enne ravimi kasutamist ja ravi ajal vaja jälgida leukotsüütide arvu koos leukotsüütide valemiga. Sellise haiguse tekkimisel lõpetatakse ravimi manustamine kohe. Võib tekkida eosinofiilia või leukotsütoos (kõige sagedamini täheldatud ravikuuri esimestel nädalatel). Võib esineda trombotsütopeenia;
• Kesknärvisüsteemi häired: tugev unisus või väsimus, pearinglus koos tugeva sedatiivse toimega, peavalud ja muutused EKG-s. Võivad esineda müokloonilised nähud või generaliseerunud krambid, mille raskusaste sõltub annusest. Nende häirete risk suureneb oluliselt ravimi annuse järsu ja kiire suurendamise korral ning epilepsia korral patsiendil. Pärast selliste sümptomite ilmnemist on vaja koheselt vähendada Leponexi annust ja vajadusel määrata krambivastaseid ravimeid (välja arvatud karbamasepiin, kuna see pärsib luuüdi). Võimalik on ka suurenenud ärevus, deliirium, teadvushäired, lihasnõrkus, närviline erutus, treemor, ekstrapüramidaalsed häired (need on nõrgemalt väljendunud kui tavapäraste neuroleptikumide puhul) ja akatiisia. Liitiumipreparaatidega kombineerimisel tekivad kesknärvisüsteemi häired;
• autonoomse närvisüsteemiga seotud probleemid: süljenäärmeid mõjutav hüposekretsioon või hüpersalivatsioon, hüperhidroos, nägemishäired ja termoregulatsioonikeskusega seotud häired;
• Kardiovaskulaarsüsteemi häired: intensiivne ortostaatiline kollaps või tahhükardia, mis võib viia teadvusekaotuseni (täheldatud ravi esimestel nädalatel), vererõhu tõus, raske veresoonte kollaps, EKG andmete muutused ja trombemboolia. Lisaks võib tekkida müokardiit, perikardiit või südamepekslemine, mis võib põhjustada surma. Patsiendi seisundit on vaja hoolikalt jälgida ja müokardiidi tunnuste ilmnemisel (koos haiguse hilisema diagnoosimisega) lõpetada ravimi võtmine.
• Hingamisteede häired: hingamiskeskuse pärssimine (hingamisprotsessid võivad täielikult peatuda), millega võib kaasneda veresoonte kollaps. Võib täheldada maosisu aspiratsiooni (maos olev toit või maomahl tungib hingamisteedesse), mille suurenenud risk on täheldatud düsfaagiaga inimestel või suurte ravimiannuste võtmisel;
• Seedimist ja seedetrakti mõjutavad kahjustused: iiveldus, kõhukinnisus, soolesulgus ja oksendamine. Lisaks on täheldatud maksapõletikku, intrahepaatiliste ensüümide aktiivsuse ajutist suurenemist, pankrease põletiku aktiivset faasi, intrahepaatilist kolestaasi (ravimi kasutamine tuleb lõpetada) ja parotiidnäärmeid mõjutavat hüpertroofiat;
• urogenitaalsüsteemiga seotud häired: uriinipeetus või selle protsessi tahtmatu areng, samuti priapism. Võib täheldada tubulointerstitsiaalse nefriidi aktiivset faasi;
• Teiste sümptomite hulka kuuluvad kehakaalu tõus, epidermaalsed lööbed, healoomuline hüpertermia (tavaliselt ravi esimestel nädalatel) ja raske hüperglükeemia, mis viib ketoatsidoosini.

On diagnoositud seletamatuid surmajuhtumeid psühhiaatrilistel patsientidel, kellel on ravi talumatus, samuti seoses ravimite või muude antipsühhootikumide võtmisega.

[ 14 ], [ 15 ]

Üleannustamine

Seda ravimit tuleb manustada äärmise ettevaatusega, sest mürgistuse korral saabub surm 12 juhul 100-st. Mürgistuse tagajärjed on isiklikud ega sõltu portsjoni suurusest.

Ühekordsel manustamisel annuses üle 2 g põhjustab Leponex sageli surma aspiratsioonitüüpi kopsupõletiku või südameseiskuse tagajärjel. Kuid on ka teateid paranemisest inimestel, kes on ravimit kasutanud annuses üle 10 g.

Lisaks on teavet eluohtliku kooma (mõnikord surmaga lõppeva tulemusega) tekke kohta inimestel, kes võtsid üks kord 0,4 g ainet (täiskasvanutel, kes seda esimest korda kasutavad, on täheldatud ravimi sellise intensiivse mõju suurenenud riski organismile).

0,05–0,2 g ravimi manustamine pediaatrias põhjustab tugeva rahustava toime tekkimist koos kooma tekkega (kuid surma ei toimu).

Üleannustamise korral täheldatakse järgmisi sümptomeid: letargia, teadvusehäired, tugev unisus, nägemuste ilmnemine, kooma, reflekside kadu, suurenenud emotsionaalne erutus ja ekstrapüramidaalsed häired. Lisaks täheldatakse deliiriumi, tahhükardiat, hüperrefleksiat, müdriaasi, nägemishäireid, hüpersalivatsiooni, krampe, kollapsit, südame rütmihäireid, temperatuuri muutusi, vererõhu langust, hingamisprobleeme (kuni selle lakkamiseni) ja aspiratsioonipneumooniat.

Selliste sümptomite ilmnemisel peaksite järgima järgmisi juhiseid:

• kui ravimi võtmisest on möödunud vähem kui 6 tundi, tuleb teha maoloputus ja patsiendile tuleb anda adsorbente;
• Peritoneaal- või hemodialüüsi ei tohiks teha, kuna puudub teave selliste protseduuride efektiivsuse kohta Leponexi mürgistuse korral;
• teostada sobivaid sümptomaatilisi protseduure, jälgides pidevalt hingamissüsteemi ja kardiovaskulaarsüsteemi toimimist, samuti happe-aluse tasakaalu väärtusi (madala vererõhu korral on adrenaliini kasutamine keelatud);
• Jälgige patsiendi kliinilist seisundit vähemalt 5 päeva, kuna on võimalik joobeseisundi sümptomite hilinenud areng.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Koostoimed teiste ravimitega

Ravimite koostoimed.

Manustamine koos ravimitega, mis põhjustavad rasket luuüdi düsfunktsiooni, võib põhjustada luuüdi funktsiooni aditiivset toksilisust, mistõttu ei tohiks neid ravimeid kombineerida.

Ravim tugevdab MAOI-de, bensodiasepiinide, etüülalkoholi ja antihistamiinikumide terapeutilist toimet ning süsteemseid anesteetikume.

Manustamine koos psühhotroopsete ainetega (või Leponexi kasutamine pärast psühhotroopsete ainete tarvitamist) on keelatud või toimub äärmise ettevaatusega, kuna selline kombinatsioon võib põhjustada kollapsit koos südame- ja hingamistegevuse raske (või täieliku) pärssimise tõenäosusega.

Manustamine koos antihüpertensiivsete ja antikolinergiliste ravimitega, samuti hingamissüsteemi aktiivsust aeglustavate ainetega põhjustab terapeutilise toime vastastikust võimendamist.

Liitiumi sisaldavate ainete ja kesknärvisüsteemi mõjutavate ravimitega kombineerimisel on täheldatud NMS-i tekkeriski suurenemist.

Ravim nõrgestab α-adrenomimeetikumide ja norepinefriini hüpotensiivset toimet.

Kombinatsioon adrenaliiniga viib selle aine vasokonstriktoorse toime blokeerimiseni.

Valproehappega koosmanustamine võib põhjustada intensiivseid epilepsiahooge (isegi inimestel, kellel seda diagnoosi pole) ja lisaks ägedat vaimuhaigust, mille puhul täheldatakse tõsiseid teadvuse ja nägemise muutusi (deliirium).

Koostoime vastavalt farmakokineetilistele omadustele.

Ained, mis indutseerivad või pärsivad hemoproteiini P450 isoensüümide toimet, võivad põhjustada muutusi ravimite metabolismi protsesside aktiivsuses.

Hemoproteiin P450 ensüümide aktiivsust indutseerivad ained võivad vähendada ravimi plasmakontsentratsiooni.

Hemoproteiini P450 ensüümide toimet pärssivad elemendid põhjustavad ravimi hüperkontsentratsiooni veres.

Nikotiini taseme järsu languse korral patsiendi kehas (näiteks suitsetamise järsu lõpetamise tõttu) tekib ravimi seerumi hüperkontsentratsioon, mis viib selle negatiivse mõju suurenemiseni organismile.

Erütromütsiini, tsimetidiini või fluvoksamiiniga koos kasutamisel täheldatakse muutusi ravimi ainevahetusprotsessides.

Kasutamine koos proteaasi aktiivsust pärssivate ainetega, samuti fungitsiidsete ainetega, võib suurendada ravimi plasmakontsentratsiooni, suurendades seeläbi selle toksilisust.

Paroksetiin, fluoksetiin ja kofeiin koos sertraliiniga suurendavad oluliselt Leponexi taset veres.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Ladustamistingimused

Leponexi tuleb hoida kuivas ja pimedas kohas temperatuuril mitte üle 30°C.

[ 27 ]

Säilitusaeg

Leponexi on lubatud kasutada 3 aasta jooksul alates ravimpreparaadi müügikuupäevast.

Lastele mõeldud taotlus

Lastel ei ole meditsiinilise toime ja ohutuse kohta asjakohaseid uuringuid läbi viidud.

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ]

Analoogid

Ravimi analoogideks on Adagio, Nantarid, Zolafren ja Azaleptin koos Olaniga ning lisaks sellele Azaleptol, Parnasan koos Azapine'iga, Clozapine ja Seroquel koos Hedoniniga. Nimekirjas on ka Zyprexa, Olanzapine, Quetiron koos Egolanzaga ja Ketilept koos Skizoriliga.

[ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ]