Semaglutiid vähendab südamega seotud riske ülekaalulistel ja rasvunud inimestel, kellel ei ole diabeeti

Hiljuti avaldati ajakirjas Diabetes Care uuring, milles teadlaste rühm hindas semaglutiidi kardiovaskulaarset toimet vastavalt glükeeritud hemoglobiini (HbA1c) algtasemele ja HbA1c taseme muutustele eelnevalt kindlaksmääratud analüüsis „Semaglutiidi mõju kardiovaskulaarsetele tulemustele ülekaalulistel või rasvunud inimestel” (SELECT).

Normoglükeemiast diabeedile üleminekul täheldatakse kardiovaskulaarsete sündmuste sagenemist, kusjuures kõrge tühja kõhu glükoositase ja düsglükeemia on kõrvaltoimete sõltumatud ennustajad. Kõrge glükoositase aitab kaasa südame isheemiatõve, perifeersete arterite haiguse, insuldi ja südamepuudulikkuse tekkele. Glükoositaseme langetamine sihtvahemikus on oluline kardiovaskulaarse riski vähendamiseks. Kuigi elustiili muutused, metformiin ja tiasolidiindioonid parandavad riskitegureid, ei ole need vähendanud kardiovaskulaarsete sündmuste esinemissagedust prediabeteses. Glükagoonilaadse peptiidi-1 (GLP-1) retseptori agonistid ja naatriumglükoosi kotransporter 2 inhibiitorid (SGLT2i) on vähendanud kardiovaskulaarsete sündmuste esinemissagedust II tüüpi diabeedi ja südame-veresoonkonna haigustega patsientidel, sealhulgas põletiku vähendamise ja riskitegurite parandamise kaudu. Mehhanismide ja efektiivsuse mõistmiseks erinevates glükeemilistes populatsioonides on vaja täiendavaid uuringuid.

SELECT-uuring oli mitmekeskuseline, randomiseeritud, topeltpime, platseebokontrolliga uuring, milles hinnati iganädalase 2,4 mg semaglutiidi mõju platseeboga võrreldes kardiovaskulaarsetele sündmustele kardiovaskulaarsete haigustega ja ülekaaluliste või rasvunud inimeste puhul, kellel ei olnud diabeeti. Uuringu kiitsid heaks regulatiivsed ja eetikaasutused. Osalejad pidid olema vähemalt 45-aastased, kehamassiindeks (KMI) pidi olema vähemalt 27 kg/m² ja neil pidi olema diagnoositud kardiovaskulaarne haigus. Uuringust jäeti välja patsiendid, kellel oli eelnevalt diabeet, kõrge HbA1c tase, hiljutine diabeedivastaste ravimite kasutamine, raske südamepuudulikkus, neerupuudulikkus, hiljutised kardiovaskulaarsed sündmused või planeeritud revaskularisatsioon.

Osalejad randomiseeriti saama semaglutiidi või platseebot, kusjuures annust suurendati järk-järgult 2,4 mg-ni. HbA1c taset mõõdeti algtasemel, 20. nädalal ja igal aastal, liigitades seda vastavalt Ameerika Diabeedi Assotsiatsiooni (ADA) ja Rahvusvahelise Diabeedi Nõuandekomitee soovitustele.

Uuringus osales 17 604 osalejat, kellest 8803 said semaglutiidi ja 8801 platseebot. Osalejad jaotati ühtlaselt HbA1c algtaseme alarühmade vahel: 33,5%-l oli HbA1c <5,7%, 34,6%-l oli HbA1c 5,7% kuni <6,0% ja 31,9%-l oli HbA1c 6,0% kuni <6,5%. Lähteseisundi näitajad olid igas HbA1c alarühmas ravirühmades sarnased. Osalejatel, kellel oli kõrgem HbA1c algtase, oli vanem vanus, suurem KMI ja vööümbermõõt ning neil esines suurem tõenäosus kroonilise südamepuudulikkuse, hüpertensiooni ja rasvmaksa tekkeks. Samuti oli neil suurem tõenäosus võtta lipiidide taset langetavaid ravimeid, diureetikume ja tromboosivastaseid aineid.

Keskmine jälgimise kestus ja semaglutiidi või platseebo manustamine olid HbA1c rühmades võrreldavad. Semaglutiid vähendas MACE (oluliste kardiovaskulaarsete kõrvaltoimete) tõenäosust, kusjuures HbA1c alarühmade vahel olulisi erinevusi ei täheldatud. MACE riskisuhtarvud olid vastavalt madalaima ja kõrgeima HbA1c alarühma puhul 0,82, 0,77 ja 0,81. Coxi regressioonanalüüs ei näidanud raviefekti suundumust algtaseme HbA1c taseme suhtes. Kardiovaskulaarsete sündmuste vähenemine oli järjepidev kõigis tulemusnäitajates, sealhulgas laiendatud MACE, üksikute MACE komponentide, koronaarrevaskularisatsioonide, südamepuudulikkuse, hospitaliseerimiste ja südamepuudulikkuse tõttu erakorralise meditsiini osakonna külastuste osas.

Kõigist põhjustest tingitud suremuse vähenemine oli oluline kõrgeima HbA1c algväärtusega alarühmas (6,0% kuni <6,5%), riskisuuhtega 0,64. Kardiovaskulaarsete sündmuste protsent oli üldiselt kõrgeim mõlema ravirühma kõrgeima HbA1c alarühmas. Näiteks esines MACE 7,7%, 7,8% ja 8,5% platseeboga ravitud osalejatel ning 6,4%, 6,1% ja 7,0% semaglutiidiga ravitud osalejatel vastavalt madalaima ja kõrgeima HbA1c alarühmades. Kuigi sündmuste suhteline vähenemine oli järjepidev, oli absoluutne erinevus suurem neil, kellel oli kõrgem HbA1c algväärtus.

Ravipõhise lähenemisviisi abil tehtud tundlikkusanalüüsid näitasid sarnaseid, ehkki tugevamaid tulemusi. HbA1c alarühmade vaheline koostoime kõigi põhjuste suremuse osas ei olnud ravipõhises analüüsis oluline. HbA1c muutuse alarühmade vahel ei täheldatud raviefektis olulist koostoimet. Uuringusiseses analüüsis olid MACE riskisuhtarvud 0,83 paranenud HbA1c puhul, 0,84 muutumatu HbA1c puhul ja 0,55 halvenenud HbA1c puhul. Ravipõhises analüüsis olid riskisuhtarvud vastavalt 0,79, 0,71 ja 0,27. Kokkuvõttes koges 54% semaglutiidi saanud osalejatest HbA1c langust vähemalt 0,3 protsendipunkti võrra, samas kui 86% platseebot saanud osalejatest ei kogenud HbA1c olulist muutust, mis piiras analüüsi võimsust viltuse jaotuse ja mõnes alarühmas esinenud sündmuste väikese arvu tõttu.

SELECT-uuringus vähendas semaglutiid kardiovaskulaarsete sündmuste riski ülekaalulistel või rasvunud inimestel, kellel oli eelnevalt esinenud kardiovaskulaarne haigus, olenemata HbA1c algtasemest. Normoglükeemilistel osalejatel oli sündmuste esinemissagedus madalam, kuid suhteline riski vähenemine oli HbA1c rühmades ühtlane. HbA1c muutused ei kajastunud kardiovaskulaarsete sündmuste vähenemises. Semaglutiidi kasulikkus on tõenäoliselt seotud selle pleiotroopsete toimetega, nagu kaalulangus ja kardiovaskulaarsete riskifaktorite paranemine, mis ulatuvad kaugemale glükoosisisalduse vähenemisest. Need tulemused viitavad sellele, et semaglutiidi kardiovaskulaarne kasu ulatub kogu glükeemilise spektri ulatusesse, sealhulgas inimestele, kellel on normaalne HbA1c ja kellel HbA1c ei ole oluliselt paranenud.