Väike molekul on paljutõotav müeliinikesta parandamiseks

Uue valgufunktsiooni inhibiitoriga ESI1 ravimisel näitasid sclerosis multiplex'i (MS) sümptomeid jäljendavad hiired ja laboris kasvatatud inimese ajurakud võimet taastada elutähtsaid müeliinkestasid, mis kaitsevad tervet aksonifunktsiooni.

Ajakirjas Cell avaldatud läbimurre näib ületavat raskusi, mis on pikka aega takistanud varasemaid katseid pöörata tagasi närvikahjustuse vorm, mis röövib MS-iga inimestelt motoorse kontrolli ja vähendab paljudel inimestel vananedes järk-järgult kognitiivseid funktsioone.

„Praegu puuduvad tõhusad ravimeetodid müeliini kahjustuste parandamiseks selliste laastavate demüeliniseerivate haiguste nagu MS korral,“ ütleb vastav autor, Cincinnati Lastehaigla aju-uuringute ekspert, PhD Q. Richard Lu. „Need leiud on olulised, sest need viitavad uutele ravivõimalustele, mis võivad muuta terapeutilist fookust sümptomite ohjamiselt müeliini parandamise ja taastamise aktiivsele edendamisele.“

Takistuste eemaldamise abil tervenemise stimuleerimine

Uute avastusteni viinud kriitiliseks arusaamaks oli tähelepanek, et MS-i kahjustatud ajupiirkonnad sisaldavad endiselt müeliini kahjustuste parandamiseks vajalikku tüüpi rakke, kuid haigus aktiveerib teisi rakutüüpe ja signaale, mis koos toimivad parandusfunktsiooni pärssimiseks.

Need kasulikud ajus asuvad rakud, mida nimetatakse oligodendrotsüütideks, vastutavad müeliinkestade tootmise eest, mis ümbritsevad närvirakkude aksoneid nagu plastmassist isolatsioon ümber juhtme. Kui kaitsev müeliin on kahjustatud, olgu see siis haiguse või vanusega seotud kulumise tõttu, on närvisignaalide edastamine häiritud. Sõltuvalt sellest, kuhu kahjustatud närvid viivad, võivad need häired mõjutada liikumist, nägemist, mõtlemist ja palju muud.

Põhimõtteliselt leidis uurimisrühm viisi, kuidas avada allasurutud parandusprotsess, vabastades oligodendrotsüüdid (OL-id) oma töö tegemiseks.

Remondi supressiooni protsessis osalevate geneetiliste muutuste ja signaalide tuvastamine ning väikesemolekulilise ühendi leidmine, mis suudaks supressiooni tagasi pöörata, oli keeruline ülesanne. Projekt, mis kestis üle viie aasta, hõlmas nelja kaasautorit ja 29 kaasautorit Cincinnati lastehaiglast, Cincinnati ülikoolist ja 14 muust institutsioonist, sealhulgas ülikoolidest Austraaliast, Hiinast, Saksamaalt, Indiast, Singapurist ja Ühendkuningriigist.

Meeskonna peamised järeldused:

Müeliini tootmist MS-is takistava mehhanismi tuvastamine

Säilitatud lahkamiskoe analüüs näitas, et MS-kahjustuste OL-idel puudub aktiveeriv histoonimarker nimega H3K27ac, samas kui need ekspresseerivad kõrgel tasemel kahte teist repressiivset histoonimarkerit, H3K27me3 ja H3K9me3, mis on seotud geneetilise aktiivsuse vaigistamisega.

Ühendi leidmine, mis suudab supressiooni tagasi pöörata

Uurimisrühm uuris sadade väikemolekuliliste ühendite teeki, mis teadaolevalt mõjutavad ensüüme, mis võivad muuta geeniekspressiooni ja mõjutada allasurutud OL-e. Meeskond leidis, et ühend ESI1 (epigeneetiline vaigistamise inhibiitor-1) oli peaaegu viis korda tugevam kui ükski teine uuritud ühend.

See ühend kolmekordistas soovitud histooni märgi H3K27ac taset OL-ides, vähendades samal ajal dramaatiliselt kahe repressiivse histooni märgi taset. Lisaks näitas uuring uut viisi, kuidas ESI1 soodustab spetsiaalsete membraanivabade regulatiivsete sõlmede, mida tuntakse biomolekulaarsete kondensaatidena, loomist rakutuumas, mis kontrollivad rasvade ja kolesterooli taset.

Need sõlmed toimivad oluliste rasvade ja kolesterooli tootmise suurendamise keskustena, mis on vajalikud müeliini, närvikiudude olulise komponendi, loomiseks.

Kasu demonstreerimine hiirtel ja laboris kasvatatud inimkudedel

Nii vananevatel hiirtel kui ka MS-i matkivatel hiirtel suurendas ESI1-ravi müeliinkesta tootmist ja parandas kaotatud neuroloogilist funktsiooni. Testide hulka kuulus geenide aktiveerimise jälgimine, aksoneid ümbritsevate mikroskoopiliste uute müeliinkestade mõõtmine ja selle jälgimine, et töödeldud hiired läbisid veelabürindi kiiremini.

Seejärel testis meeskond ravi laboris kasvatatud inimese ajurakkudel. Meeskond kasutas müeliini organoidideks nimetatavat tüüpi ajuorganoidi, mis on palju lihtsamad kui täisväärtuslikud ajud, kuid toodavad siiski keerulisi müeliniseerivaid rakke. Kui organoidid puututi kokku ESI1-ga, pikendas ravi müeliniseerivate rakkude müeliinkesta, teatab uuring.

Tagajärjed ja järgmised sammud

MS on mitmest peamisest neurodegeneratiivsest haigusest tuntuim. Lu sõnul võivad uued leiud inspireerida uut lähenemisviisi nende seisundite degeneratiivsete mõjude peatamiseks.

Müeliini regenereerimise ravi võib olla abiks ka aju- ja seljaaju vigastustest taastuvatele inimestele.

Kuid uuringu kõige kaugeleulatuvam tagajärg on võimalus, et ESI1 või sarnaseid ühendeid saaks kasutada vanusega sageli kaasnevate kognitiivsete kaotuste aeglustamiseks või isegi tagasipööramiseks. Paljud uuringud on näidanud, et müeliini kadu mängib rolli vanusega seotud kognitiivses languses, ütleb Lu.

Siiski on vaja rohkem uuringuid, et teha kindlaks, kas ESI1-e saab potentsiaalse ravina kliinilistesse uuringutesse viia. Näiteks võib ESI1 toimet olla vaja muuta, kohandades annust ja ravi kestust või kasutades teatud ajavahemikes „pulssravi“. Samuti on vaja rohkem uuringuid, et teha kindlaks, kas on võimalik välja töötada veelgi tõhusamaid ühendeid kui ESI1.

„See uuring on alles algus,“ ütleb Lu. „Enne ESI1 avastamist arvas enamik teadlasi, et remüelinisatsiooni ebaõnnestumine MS-i korral on tingitud eellasrakkude arengu peatumisest. Nüüd näitame kontseptsiooni tõestust, et vigastatud ajus esinevate OL-ide allareguleerimise tagasipööramine võib võimaldada müeliini regenereerimist.“