Amüloidoos ja neerukahjustus - põhjused ja patogenees

Amüloidi koeladestuste aluseks on amüloidfibrillid - spetsiaalsed valgustruktuurid läbimõõduga 5-10 nm ja pikkusega kuni 800 nm, mis koosnevad kahest või enamast paralleelsest filamendist. Amüloidfibrillide valgu subühikuid iseloomustab molekuli spetsiifiline ruumiline orientatsioon - rist-P-volditud konformatsioon. Just see määrab amüloidile omased värvilised ja optilised omadused. Neist kõige spetsiifilisem on kiire kahekordne murdumine polariseeritud valguses Kongo punasega värvitud preparaatide mikroskoopia ajal, andes õunarohelise kuma. Selle omaduse tuvastamine on amüloidoosi diagnoosimise aluseks.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Amüloidoosi patogenees

Vaatamata amüloidvalgu tüüpide erinevusele on amüloidoosi tekkemehhanismid sarnased. Haiguse arengu peamiseks tingimuseks on teatud, sageli suurenenud hulga amüloidogeense eelkäija olemasolu. Amüloidogeensuse ilmnemine või suurenemine võib olla tingitud eelkäijavalkude (transtüretiinide variandid, aminohappeasendustega kerged ahelad, SAA valgu erinevad isotüübid) molekulaarsest heterogeensusest ja selle tagajärjel valguvariantide ringlusest, millel on molekuli üldine hüdrofoobsus suurenenud ja molekulaarsete pinnalaengute suhe häiritud, mis viib valgumolekuli ebastabiilsuseni ja soodustab selle agregatsiooni amüloidfibrilliks. Need mehhanismid on eriti selgelt nähtavad valkudes, mille funktsiooniks on vajadus füsioloogilise konformatsiooni muutuse järele. Seega osalevad peaaegu kõik apolipoproteiinid, mille sekundaarne struktuur moodustub kolesterooli translokatsiooni käigus läbi veresoone seina, amüloidoosi erinevate vormide patogeneesis.

Amüloidogeneesi viimases etapis interakteerub amüloidvalk vereplasma valkude ja koe glükosaminoglükaanidega. Sellisel juhul hõlmavad amüloidladestused seerumi amüloid P-komponenti, interstitsiaalse glükokalüksi heparaansulfaate ja dermataansulfaate. Lisaks struktuurilistele omadustele on olulised ka amüloidfibrillide moodustumiseks kasutatava rakkudevahelise maatriksi füüsikalis-keemilised omadused (näiteks neeruinterstitsiumi madal pH võib soodustada negatiivselt laetud valkude agregatsiooni). Eksperimentaalse amüloidoosi praktikas on hästi teada amüloidist mõjutatud loomade kudedest saadud amüloidimasside suspensiooni võime seda tervetele loomadele manustamisel esile kutsuda (amüloidi kiirendav aine). Amüloidi võime edasi kanda on teada ka kliinilises praktikas - ATTR-amüloidoosiga patsientidel: hoolimata patoloogilise transtüretiini ringluse lakkamisest pärast terve maksa siirdamist, suureneb amüloidladestuste mass südames jätkuvalt normaalse, muutumatu transtüretiini kinnipüüdmise tõttu. Nakkusliku amüloidoosi erivorm on ajukahjustus prioonhaiguste korral. Paljusid amüloidoosi vorme ühendab asjaolu, et need esinevad vanemas eas ja seniilses eas (AL, ATTR, AIAPP, AApoAl, AFib, ALys, AANF, Abeta); see näitab mehhanismide olemasolu, mis muudavad paljude valkude struktuuri vanusega seotud evolutsiooni suunas suurenenud amüloidogeensuse suunas, ja võimaldab meil pidada amüloidoosi üheks keha vananemise mudeliks.

Amüloidoosi peamiste tüüpide omadused

Fibrilli β-volditud konfiguratsioon on seotud amüloidi resistentsusega rakkudevahelise maatriksi proteolüütiliste ensüümide suhtes, mis põhjustab selle märkimisväärset akumuleerumist koos kahjustatud organi progresseeruva hävimise ja selle funktsiooni kaotusega. Vaatamata amüloidfibrillide (glükoproteiinide) heterogeensusele on amüloidogeensete tegurite hulgas juhtiv roll igat tüüpi amüloidoosile omaste amüloidi eellasvalkude konformatsioonilisel labiilsusel, mille sisaldus fibrillis ulatub 80%-ni.

Teiste amüloidvalkude hulgas on eriti oluline nn amüloid P-komponent. See on maksas sünteesitava ägeda faasi valgu derivaat ja struktuurilt sarnane C-reaktiivse valguga. Rakkude adhesiooni pärssimise võime selgitab amüloid P-valgu osalemist põletikulise reaktsiooni piiramisel ja autoimmuunsuse blokeerimisel. Amüloidi osana kaitseb P-komponent fibrille amüloidoklastide makrofaagide ensümaatilise hävitamise eest. Sõltuvalt amüloidfibrillides sisalduvast põhivalgust eristatakse mitut tüüpi amüloidoosi.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

AA amüloidoos

Sellesse rühma kuulub reaktiivne (sekundaarne) amüloidoos; selle kõige levinumad põhjused on reumatoidartriit (30–50%), kroonilised mädased-destruktiivsed haigused (osteomüeliit, bronhoektaasia), põletikulised soolehaigused (haavandiline koliit, Crohni tõbi), tuberkuloos, kasvajad (kõige sagedamini lümfogranulomatoos ja neeruvähk). AA-amüloidoosi hulka kuulub ka amüloidoos krüopürinopaatiate korral (näiteks Muckle-Wellsi sündroomi korral - perekondlik perioodiline palavik koos kurtuse ja urtikaariaga), perioodiline haigus.

Perioodiline haigus (perekondlik Vahemere palavik) on autosoom-retsessiivse pärandumisviisiga haigus, mis esineb Vahemere elanikel: juutidel, armeenlastel, harvemini araablastel, türklastel, aga ka Kreeka, Itaalia ja Põhja-Aafrika ranniku elanikel. Seda iseloomustavad korduvad aseptilise serosiidi (peritoniit, pleuriit, sünoviit) hood, mis avalduvad valuna kõhus, rinnus ja liigestes koos palavikuga ning 20–40% juhtudest viib amüloidoosi tekkeni. Eeldus perioodilise haiguse pärilikkuse kohta põhines kahjustuse etnilisel iseloomul, haiguse perekondlikul iseloomul ja haiguse algusel lapsepõlves. Haiguse geneetiline kontseptsioon kinnitati 1997. aastal, kui 16. kromosoomi lühikesel harul tuvastati MEFV (Vahemere palavik) geen. Peamiselt neutrofiilide poolt ekspresseeritav MEFV geen kodeerib valgu püriini (marenostriini) sünteesi. Kaasaegsete kontseptsioonide kohaselt on püriin neutrofiilide põletikulise reaktsiooni peamine regulaator. Püriini geenis on teadaolevalt üle 20 mutatsiooni, mis on seotud perioodilise haiguse tekkega. Need mutatsioonid viivad defektse valgu sünteesini ja lõppkokkuvõttes neutrofiilide põletiku kontrolli rikkumiseni, säilitades nende pideva põletikulise potentsiaali.

Päriliku kroonilise põletikulise haiguse ja seda raskendava AA-amüloidoosi seos viis hüpoteesini geneetilise eelsoodumuse kohta perioodilise haiguse korral amüloidoosile. Amüloidoosi pärilikkuse kontseptsioon selle haiguse korral eksisteeris pikka aega, hoolimata asjaolust, et sellele oli vastu vaieldud sama tüüpi amüloidi ultrastruktuuri (AA-valgu) olemasoluga kui sekundaarse amüloidoosi puhul, mis võimaldas liigitada perioodilise haiguse amüloidoosi reaktiivseks, mis tekib korduva aseptilise põletiku tagajärjel. Alles SAA-geeni avastamine 11. kromosoomis ja selle mutatsioonide tuvastamine võimaldas ümber lükata hüpoteesi perioodilise haiguse ja amüloidoosi ühtsest geneetilisest olemusest ning tunnistada viimase sekundaarset olemust.

AA-amüloid moodustub seerumivalgust eelkäijast SAA – ägeda faasi valgust, mida tavaliselt sünteesivad hepatotsüüdid, neutrofiilid ja fibroblastid väikestes kogustes. Selle kontsentratsioon suureneb oluliselt interleukiin-1 ja -6 ning TNF-α mõjul vastusena põletikule ja kasvaja kasvule. SAA sisalduse suurenemine veres mängib olulist rolli AA-amüloidoosi patogeneesis.

Siiski ei piisa ainult SAA kõrgest kontsentratsioonist amüloidoosi tekkeks - ka eellasvalk peab olema amüloidogeenne. Inimese genotüüp kodeerib 4 SAA valku, millest ainult SAA1 ja SAA2 on ägeda faasi valgud. Amüloidoosi teke inimestel on seotud SAA1 ladestumisega; teada on 5 SAA1 isotüüpi, millest kõrgeim amüloidogeensus omistatakse 1a/a- ja 18-isotüüpidele. Amüloidogeneesi viimane etapp - amüloidfibrillide moodustumine eellasvalgust toimub monotsüütide-makrofaagide pinnamembraaniga seotud proteaaside mittetäieliku lõhustumisega. Järgnev AA-valgu agregatsioon amüloidfibrillideks toimub samuti makrofaagide pinnal membraaniensüümide aktiveeriva mõju all. AA-valgu stabiliseerumine ja selle makromolekulaarse kompleksi lahustuvuse järsk langus on suuresti tingitud P-komponendi lisamisest ja interaktsioonist interstitsiaalsete polüsahhariididega.

AA-amüloidoosi korral leidub amüloidi erinevates organites: neerudes, maksas, põrnas, neerupealistes, seedetraktis. Kliinilise pildi ja prognoosi määrab aga neerukahjustus.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

AL-amüloidoos

AL-amüloidoos hõlmab primaarset (idiopaatilist) amüloidoosi ja müeloomihaigusega seotud amüloidoosi, mille puhul see tekib 7–10% patsientidest. Tänapäevaste kontseptsioonide kohaselt käsitletakse primaarset AL-amüloidoosi ja müeloomihaigust (nii amüloidoosiga seotud kui ka mitte sellega kombineeritud) ühe B-lümfotsüütide düskraasia osana – plasmarakkude või B-rakkude ebanormaalse klooni proliferatsioon luuüdis koos amüloidogeensusega monoklonaalse immunoglobuliini liigse tootmisega. AL-amüloidoosi eelkäijavalguks peetakse immunoglobuliinide monoklonaalseid kergeid ahelaid, mille nimest tuleb lühend L, ja primaarse amüloidoosi korral leidub A-tüüpi kergeid ahelaid 3 korda sagedamini kui K-tüüpi, erinevalt müeloomihaigusest, mida iseloomustab K-tüüpi kergete ahelate ülekaal. AL-amüloidi moodustumisel on suur tähtsus kergete ahelate proteolüüsi rikkumisel, mille käigus moodustuvad agregatsioonivõimelised polüpeptiidfragmendid.

AL-amüloidoos on generaliseerunud protsess, mille puhul kahjustuvad valdavalt süda, neerud, seedetrakt, närvisüsteem ja nahk.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

ATTR-amüloidoos

ATTR-amüloidoos hõlmab autosomaalselt dominantselt päranduvat perekondlikku amüloidset polüneuropaatiat ja süsteemset seniilset amüloidoosi. Selle amüloidoosi vormi eelkäijavalk on transtüretiin, maksas sünteesitava prealbumiini molekuli komponent, mis toimib türoksiini transportvalguna.

On kindlaks tehtud, et pärilik ATTR-amüloidoos tuleneb transtüretiini kodeeriva geeni mutatsioonist, mille tulemuseks on aminohappe asendus TTR-molekulis. Pärilikku amüloidset neuropaatiat on mitut tüüpi: portugali, rootsi, jaapani ja teised. Kõige levinumas perekondlikus variandis (portugali) on metioniin asendatud transtüretiini molekuli N-otsa 30. positsioonil valiiniga, mis suurendab eellasvalgu amüloidogeensust ja hõlbustab selle polümerisatsiooni amüloidfibrillideks. Tuntud on mitu transtüretiinide varianti, mis selgitab päriliku neuropaatia kliiniliste vormide mitmekesisust.

Kliiniliselt iseloomustab seda haigust progresseeruv perifeerne ja autonoomne neuropaatia, mis on kombineeritud südame, neerude ja teiste organite kahjustusega erineval määral.

Süsteemne seniilne amüloidoos tekib pärast 70. eluaastat normaalse transtüretiini vanusega seotud konformatsiooniliste muutuste tagajärjel, mis ilmselt suurendavad selle amüloidogeensust. Seniilse amüloidoosi sihtorganiteks on süda, ajuveresooned ja aort.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Muud amüloidoosi vormid

Amüloidoosi perekondlike vormide hulka kuuluvad ka haruldasemad AGel, AFib ja ALys, mille puhul gelsoliini, fibrinogeeni ja lüsosüümi mutantsed vormid on vastavalt amüloidogeensusega.

Nendes amüloidoosi vormides täheldatakse neerude domineerivat kahjustust, kuid gelsoliini amüloidoosi iseloomustab nefropaatia kombinatsioon retikulaarse sarvkesta düstroofia ja perifeerse neuropaatiaga (peamiselt mõjutatud on kraniaalnärvid).

Praegu on teada üle 20 amüloidogeense eellasvalgu ja vastavalt ka amüloidoosi kliinilised vormid. Seega on AR-amüloid Alzheimeri tõve morfoloogiline alus, AIAPP-amüloid II tüüpi diabeedi alus, kuid nende amüloidoosi vormide puhul ei ole neerukahjustusel tavaliselt olulist kliinilist tähtsust.

AR2M amüloidoos (seotud kroonilise hemodialüüsiga) on nefroloogilises praktikas väga oluline. Selle amüloidoosi vormi eelkäijavalk, beeta2 mikroglobuliin, esineb tavaliselt veres, uriinis, tserebrospinaal- ja sünoviaalvedelikus. Normaalse neerufunktsiooni korral on selle kontsentratsioon veres 1-2 mg/l. See valk filtreeritakse neerude glomerulites ja metaboliseeritakse pärast reabsorptsiooni proksimaalsetes tubulites. Kroonilise neerupuudulikkusega patsientidel suureneb beeta2-mikroglobuliini kontsentratsioon _veres, korreleerudes kreatiniini sisaldusega, kuid see saavutab oma maksimaalsed väärtused (20-70 korda kõrgem kui tavaliselt) pärast mitmeaastast regulaarset hemodialüüsi. Kuna beeta2 mikroglobuliini protseduuri ajal ei eemaldata, on amüloidoosi tekkeks eeldused pärast 7-aastast või pikemat ravi. Üle 60-aastastel patsientidel areneb dialüüsiamüloidoos kiiremini. Lisaks eelkäijavalgu kõrgele kontsentratsioonile mängivad dialüüsiamüloidoosi patogeneesis olulist rolli ka muud tegurid. _Beeta2- mikroglobuliini amüloidogeensus suureneb tsütokiinide (interleukiinid-1 ja -6, TNF-a) toimega seotud mittetäieliku proteolüüsi korral, mille tootmist monotsüütides stimuleerivad dialüsaadi ja dialüüsimembraani komponendid. Leiti, et beeta2 mikroglobuliinil on kõrge kollageeni sidumise aktiivsus, mis suureneb koos selle kontsentratsiooni suurenemisega veres. Lisaks on näidatud beeta2 mikroglobuliini afiinsust kõhre glükosaminoglükaanide suhtes, mis võib selgitada amüloidfibrillide valdavat ladestumist liigeskudedesse. Seda tüüpi amüloidoosi korral täheldatakse luude ja periartikulaarsete kudede kahjustusi, harvemini veresoonte kahjustusi.

Amüloidoosi klassifikatsioon

Kuni viimase ajani põhines amüloidoosi üldtunnustatud klassifikatsioon seda põhjustanud haiguse olemasolul. Pärast seda, kui tõestati, et amüloidi heterogeensus tuleneb seerumi eellasvalkude mitmekesisusest ning haiguse kliiniliste vormide ja nende valkude tüübi vahel on seos, loodi amüloidoosi klassifikatsioon, mis põhineb eellasvalgu biokeemilisel tüübil.

Amüloidvalk	Eelkäijavalk	Amüloidoosi kliiniline vorm
AA	SAA valk	Sekundaarne amüloidoos krooniliste põletikuliste haiguste, sh perioodilise haiguse ja Muckle-Wellsi sündroomi korral
AL	Immunoglobuliinide lambda, k-kerged ahelad	Amüloidoos plasmarakkude düskraasiate korral - idiopaatiline, müeloomihaiguse ja Waldenströmi makroglobulineemia korral
ATTR	Transtüretiin	Polüneuropaatilise, kardiopaatilise ja muu amüloidoosi perekondlikud vormid, süsteemne seniilne amüloidoos
Abeta2M	Beeta -2- mikroglobuliin	Dialüüsi amüloidoos
AGel	Gelsolin	Soome perekondlik amüloidne polüneuropaatia
AApoAI	Apolipoproteiini AI	Amüloidne polüneuropaatia (III tüüp, van Alleni järgi, 1956)
AFib	Fibrinogeen	Amüloidne nefropaatia
Abeta	Beetavalk	Alzheimeri tõbi, Downi sündroom, pärilik ajuverejooks amüloidoosiga (Holland)
APrpscr	Prioonvalk	Creutzfeldt-Jakobi tõbi, Gertsmann-Straussler-Scheinkeri tõbi
AAN	Kodade natriureetiline faktor	Isoleeritud kodade amüloidoos
AIAPP	Amilin	Isoleeritud amüloidoos Langerhansi saarekestes II tüüpi diabeedi korral, insulinoom
ACal	Prokaltsitoniin	Medullaarse kilpnäärmevähi korral
ACys	Tsüstatiin C	Pärilik ajuverejooks amüloidoosiga (Island)

Kaasaegse klassifikatsiooni kohaselt tähistatakse kõiki amüloidoosi tüüpe lühendiga, kus esimene täht A tähendab "amüloidoosi" ja järgmised tähed on amüloidi peamiste fibrillaarsete valkude lühendatud nimetused: A - amüloidvalk A, L - immunoglobuliinide kerged ahelad, TTR - transtüretiin, P2M - beeta2-mikroglobuliin jne. Kliinilisest vaatepunktist on soovitatav eristada amüloidoosi süsteemset ehk üldistatud ja lokaalset vormi. Süsteemsete vormide hulgas peetakse peamisteks AA, AL, ATTR ja Abeeta2M amüloidoosi.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]