„Universaalsed” T-rakkude sihtmärgid: kuidas muuta vaktsiin uute koroonaviiruse variantide suhtes resistentseks

Teadlased on näidanud, et inimese T-rakud „näevad“ erinevates beetakoronaviirustes, alates SARS-CoV-2-st kuni selle „sugulasteni“, sama komplekti kõrgelt konserveerunud valgupiirkondi. Need piirkonnad moodustavad umbes 12% viiruse kogu valgukomplektist ja ei piirdu ainult ogaga. Selliste fragmentide lisamine vaktsiinidesse (koos ogaga või sellest kaugemale) võib pakkuda laiemat ja pikemaajalist kaitset mitte ainult järgmise SARS-CoV-2 variandi, vaid potentsiaalselt ka teiste beetakoronaviiruste vastu. Uuring avaldati ajakirjas Cell.

Miks me lakke jõuame?

Enamik praeguseid vaktsiine treenib immuunsüsteemi peamiselt ogavalgu suhtes. See on suurepärane neutraliseerivate antikehade tootmiseks, kuid ogaval valgul on suur „mutatsioonivabadus“: uued variandid väldivad sageli antikehade teket. Viiruse sisemised valgud muutuvad palju aeglasemalt – funktsiooni hind on stabiilsus. T-rakud reageerivad sellistele stabiilsetele fragmentidele eriti hästi: nad ei „haara“ viirust ennast väljastpoolt, nagu antikehad, vaid tunnevad ära nakatunud rakkude sees olevad lühikesed peptiidid (epitoopid) ja eemaldavad nakkusallika.

Idee on lihtne: lõpetage pidevalt muutuva nakatumismääraga sammu pidamine ja lisage vaktsiinile peredele suunatud sihtmärgid, mis vaevu arenevad.

Mida autorid täpselt tegid?

Meeskond koostas inimese T-rakkude epitoopide kaardi kogu SARS-CoV-2 valgu komplekti ulatuses ja võrdles seda nende piirkondade evolutsioonilise konserveerumisega teistes beetakoronaviirustes. Seejärel testisid nad, kui sageli inimese T-rakud ristreageerivad samade piirkondadega SARS-CoV-2 "sugulastes" ja hindasid, kui hästi neid epitoope esitletakse erinevatele HLA tüüpidele (st kas need sobiksid "geneetiliselt" inimestele, kellel on erinevad HLA molekulide variandid, mis vastutavad epitoopide esitlemise eest T-rakkudele).

Peamine tulemus on niinimetatud CTER-ide (konserveerunud T-rakkude epitoobipiirkondade) kogum: need on samad 12% SARS-CoV-2 proteoomist, mis:

• säilivad erinevates beetakoronaviirustes;
• on inimese T-rakkude poolt laialdaselt äratuntavad;
• pakuvad paremat HLA katvust kui ainult ogaepitoopidega piirdudes.

Oluline on see, et märkimisväärne osa CTER-idest asub väljaspool oga: nukleokapsiidvalgus, replikatsioonikompleksis ja teistes sisemistes valkudes.

Miks on see tugev argument „pankoroonaviiruse vaktsiini” kasuks?

1. Kaitse ulatus. CTER-idel treenitud T-rakud tunnevad ära fragmente mitte ainult praegustest SARS-CoV-2 variantidest, vaid ka teistest beetakoronaviirustest, mis tähendab, et ristkaitse võimalus suureneb, kui ilmub uus „sugulane“.

2. Mutatsioonidele vastupanuvõime. Konservatiivsed piirkonnad muutuvad vähe – viirus "kardab" murda seda, mis on tema elutegevuseks kriitilise tähtsusega. See tähendab, et kaitse peaks halvemini "vananema".

3. Geneetiline katvus. Lähenemisviis, mis kasutab erinevatest valkudest pärinevaid mitut epitoopi, suurendab tõenäosust, et vähemalt mõned neist esitatakse õigesti erinevate HLA tüüpidega inimestel üle maailma. See on spike-monovaktsiinide nõrk koht.

4. Kombinatsioon antikehadega. Keegi ei soovita ogast loobuda: optimaalne on hübriiddisain. Oga on neutraliseerimiseks (antikehad), CTERid on "teise ešeloni" (T-rakkude) jaoks, mis puhastab nakatunud rakke ja pidurdab tõsist progresseerumist.

Kuidas see vaktsiinis välja võiks näha?

• Multiantigeeni kokteil. Koos ogaga lisage CTER-epitoopide paneel mitte-oga valkudest (RNA-vaktsiinides - täiendavate insertidena; peptiid-/vektorvaktsiinides - epitoobikassettina).
• HLA optimeerimine. Valige fragmentide komplekt, mis katab enamiku HLA variantidest globaalses populatsioonis.
• Immuunsuse tasakaal. Annuste ja vormi peenhäälestus, et samaaegselt toota tugevaid antikehi ja võimsaid T-rakke (CD4⁺ „orkestreerimiseks“ ja CD8⁺ fookuste „elimineerimiseks“).

Mida see veel ei tähenda?

• See ei ole valmis vaktsiin, vaid sihtmärkide kaart ja disainipõhimõte.
• Selleks, et teha kindlaks, kas CTER-ide lisamine vähendab tegelikult nakkavust/raskusastet ja kui kaua see mõju kestab, on vaja prekliinilisi ja kliinilisi uuringuid.
• Oluline on mitte immuunsüsteemi üle koormata "liigse" seguga: liiga pikad kassetid võivad mõnikord vastust hägustada (immunodominants on tõeline probleem). Disain tuleb hoolikalt tasakaalustada.

Praktilised tagajärjed ja „boonused”

• Variantide jätkumine. Uus laine ei pea enam ootama „tipuvärskendust“ – T-rakkude kiht on kohe karbist võttes variantidele vastupidavam.
• Globaalne juurdepääs: Tänu paremale HLA katvusele toimivad sellised vaktsiinid eri piirkondades ja etnilistes rühmades ühtlasemalt.
• Kaitse pikaealisus. Mälu-T-rakud elavad sageli kauem kui antikehad. See on võimalus harvemini revaktsineerida.

Lühike sõnastik (4 fraasi)

• T-rakud on immuunsüsteemi „erijõud“: nad otsivad ja eemaldavad nakatunud rakke viirusvalkude lühikeste fragmentide (epitoopide) abil.
• Epitoop on lühike peptiid (tavaliselt 8–15 aminohapet), mis koos HLA molekuliga T-rakule raku pinnal "eksponeeritakse".
• HLA on epitoopide "vitriin"; inimestel on palju HLA variante (alleele), seega on sama epitoop mõnel inimesel hästi ja teistel halvemini avaldunud.
• Konserveerunud järjestus on valgu osa, mis viiruse eri tüvede/liikide vahel vaevu muutub (mutatsioonid selles on viiruse jaoks liiga kulukad).

Küsimused tulevikuks

• Mitu epitoopi ja millised? Leia "kuldne kesktee" vastuse ulatuse ja tugevuse vahel.
• Tarnevorming: RNA, vektor, valgu/peptiidi platvorm – kus on T-rakkude vastuse profiil optimaalne?
• Ohutus. Vältige inimvalkude "matkimist" (see on eriti oluline MHC esitlemise jaoks).
• Edukuse mõõdikud: nihuta testimise fookust: mõõda lisaks antikehade tiitritele ka täielikke T-rakkude paneele (mitmevärviline voolutsütomeetria, ELISpot, funktsionaalsed testid).

Kokkuvõte

Töö annab selge kaardi „resistentsetest” T-rakkude sihtmärkidest ja näitab, et need on inimestel tõepoolest laialdaselt tuntud – ja mitte ainult ogatüübi puhul. See on tugev alus järgmise põlvkonna vaktsiinidele: antikehade ogatüübi ja konserveerunud mitteogatüübi epitoopide kombineerimine tugeva T-rakkude kaitse tagamiseks. Kui see disain uuringutes kinnitust leiab, oleme lähemal variantide suhtes resistentsele ja „perekondlikule” (pan-beeta) vaktsiinile.