Kui meditsiin päästab hammustustest: kuidas geneetilise haiguse ravim ründab sääski

Siin on üllatavalt värske idee "hammustavate" haiguskandjate vastu võitlemiseks - kasutades... vana ravimit. Liverpooli troopilise meditsiini kooli meeskond on näidanud, et nitisinoon, tuntud ravim haruldaste türosiini ainevahetushäirete raviks, võib tappa isegi insektitsiidiresistentseid sääski, kui nad lihtsalt maanduvad töödeldud pinnale. Ja see toimib spetsiaalselt "hästi toidetud" emasloomade peal - kohe pärast vere imemist, kui nad kõige sagedamini majade seintel puhkavad. Uuring avaldati ajakirjas Parasiidid ja vektorid.

Miks see oluline on?

Viimastel aastatel on malaaria leviku vähenemine peatunud, samal ajal kui dengue ja teised arboviirusnakkused laiendavad kiiresti oma leviala. Peamine põhjus on sääskede laialdane resistentsus levinud insektitsiidide klasside (näiteks püretroidide) suhtes. Selle resistentsuse vältimiseks ja võrkude ning siseruumides pritsimise efektiivsuse taaskäivitamiseks on vaja erineva toimemehhanismiga tooteid.

Mis on nitisinoon ja milles seisneb selle nipp?

Nitisinoon pärsib ensüümi 4-hüdroksüfenüülpüruvaatdioksügenaasi (HPPD), mis on aminohappe türosiini lagundamise võtmeetapp. See on verd imevate putukate haavatavus: pärast tugevat vereimemist suureneb türosiini vool nende soolestikus nagu laviin ja kui äravool on "ummistunud", kogunevad toksilised metaboliidid – putukas sureb. Varem on näidatud, et nitisinoon on lülijalgsetele surmav, kui see jõuab nendeni peremeesorganismi verega (nn endektotsiidne lähenemine). Uus töö on näidanud praktilisemat viisi: piisab, kui hästi toidetud emane puudutab töödeldud pinda oma käppadega – ravim tungib läbi küünenaha ja käivitab sama surmava stsenaariumi.

Mida teadlased tegid?

• Nelja β-triketooni HPPD inhibiitorit (nitisinoon, mesotrioon, sulkotreen, tembotrioon) testiti nn tarsaalsetes (läbi käppade) biotestides. Ainult nitisinoonil oli usaldusväärne toime.
• Nitisinooni testiti kolmel sääsepõlvel: Anopheles (malaaria), Aedes (dengue, zika, chikungunya) ja Culex (lüfaatiline filaaria, arboviirused). Uuringusse kaasati nii tundlikke laboriliine kui ka liine, millel on mitmekordne resistentsus püretroidide, DDT ja karbamaatide suhtes. Tulemuseks oli võrdselt kõrge suremus nii resistentsete kui ka mitteresistentsete liinide seas.
• Säritust manustati tund aega pärast vere imemist – see simuleeris reaalset olukorda: hästi toidetud emane istub putukamürgiga töödeldud seinal (sisuliselt simuleerib see ruumide/IRS-i pritsimist või võrgu osade katmist).

Mida see praktika jaoks tähendab?

• Uus mehhanism. Nitisinoon ei kuulu praeguste IRAC-klasside hulka ega mõjuta närvisüsteemi, vaid pigem vere ainevahetust. See vähendab ristresistentsuse ohtu juba kasutusel olevate insektitsiididega.
• Sünergia reaalsete taktikatega. Maailma Terviseorganisatsioon märgib, et sisepindade pihustamise maksimaalne efekt saavutatakse täpselt pärast seda, kui sääsk on verd joonud ja maha istunud "puhkama". Nitisinoon tabab seda "haavatavuse akent".
• Keda see tapab? Nii Anopheles'i, Aedes'i kui ka Culex'i – see tähendab, et potentsiaalselt võib üks molekul korraga aidata nii malaaria kui ka arboviiruste vastu.

Ohutus ja jätkusuutlikkus keskkonnas

Nitisinooni on inimestel (sealhulgas lastel) kasutatud pärilike ainevahetushaiguste raviks aastakümneid; selle kõrvaltoimed on enamasti seotud pikaajalise süsteemse manustamise ja kõrgenenud türosiini tasemega veres, mis ei ole kooskõlas lühikeste kontaktdoosidega vektorite tõrjes. Keemiliselt on ühend üsna stabiilne ega lagune kiiresti ladustamise ega välitingimustes, mis on eeliseks väliprogrammide puhul. Loomulikult ei välista see vajadust täieliku keskkonnariski hindamise ja konkreetsete rakenduste jaoks formuleerimise järele.

Olulised nüansid

• WHO standardsetes tundlikkustestides kasutatakse tavaliselt söötmata sääski, kes on püretroidide suhtes tundlikumad kui "söötnud" sääsed. Autorid rõhutavad, et uusi tooteid tuleb hinnata, võttes arvesse vere imemise järgset füsioloogiat, vastasel juhul alahindame tegelikke annuseid/efektiivsust.
• Neljast seotud β-triketoonist toimis ainult nitisinoon. See tähendab, et „klass nime järgi” ei garanteeri toimet; ilmselt on kriitilise tähtsusega spetsiifilised füüsikalised ja keemilised omadused (läbitungimine läbi kutiikula, retentsioon jne).

Mis edasi saab?

Formuleerimine ja välikatsed: valige lahustid/mikrokapslid/sideained, mis tagavad pikaajalise jääkaktiivsuse seintel ja võrkudel kuumas/niiskes kliimas. 2) Resistentsuse juhtimise strateegia: vaheldumine teiste klassidega, kombineerimine püretroidide ja PBO-võrkudega, markerite jälgimine. 3) Regulatiivne rada: nitisinoon on arstidele ja toksikoloogidele juba „tuntud“, kuid ametlikult nõuab vektorite tõrje eraldi hindamist – see võib kiirendada, kuid ei tühista standardnõudeid.

Kokkuvõte

Uuring pakub haruldast topeltboonust vektorite tõrjeks: uut bioloogilist meetodit (türosiini metabolismi mõjutamine pärast verejahu söömist) ja ühendit, millel on valmis ohutusdokumentatsioon. Kui järgmised sammud – ravimvormide väljatöötamine ja testimine majades ja onnides – kinnitavad laboritulemusi, võib nitisinoonist saada võrkude ja pihustite puuduv lüli, mis taas kord „üle hirmutab“ sääski, kes on juba õppinud elama meie vanemate putukamürkidega.