Biculid

Bikuliid on mittesteroidne antiandrogeenne ravim. See ei mõjuta endokriinsüsteemi.

Ravim sünteesitakse androgeensete lõpmetega, põhjustamata aktiivset geeniekspressiooni, mis viib androgeense stiimuli pärssimiseni. Selline pärssimine viib eesnäärme kasvaja taandarenguni. Ravimi ärajätmise korral võib mõnedel patsientidel tekkida võõrutussündroom.

Näidustused Biculida

Seda kasutatakse eesnäärmevähi (hilises staadiumis) korral koos lutropiini vabastava faktori analoogide või kirurgilise kastratsiooniga.

Vabastav vorm

Ravimkomponent vabaneb tablettidena - 50 tükki pudelites. Seda müüakse ka rakulistes pakendites - 15 tükki. Karbis on 2 sellist pakendit.

Farmakodünaamika

Bikuliid on ratseemiline segu antiandrogeensete omadustega. See esineb peaaegu eranditult (R)-enantiomeeri kujul.

Farmakokineetika

Ravim imendub suukaudsel manustamisel hästi. Puuduvad tõestatud andmed selle kohta, et toidul oleks kliiniliselt oluline mõju ravimi biosaadavusele.

(S)-enantiomeer eritub palju kiiremini kui (R)-enantiomeer; viimase plasma poolväärtusaeg on ligikaudu 7 päeva.

Ravimi igapäevase manustamise korral akumuleerub (R)-enantiomeer (pika poolväärtusaja tõttu) vereplasmas 10-kordses koguses.

Pärast 50 mg ravimi manustamist päevas täheldatakse (R)-enantiomeeri platood ligikaudu 9 μg/ml juures. Püsiseisundis moodustab valdavalt aktiivne (R)-enantiomeer 99% kõigist ringlevatest enantiomeeridest.

On andmeid, et raske maksakahjustusega inimestel eritub (R)-enantiomeer plasmast aeglasemalt.

Bikuliidil on kõrge valgusünteesi kiirus (ratsemaat on 96% ja (R)-enantiomeer >99%); see osaleb ka intensiivsetes ainevahetusprotsessides (glükuronisatsioon oksüdatsiooniga). Ainevahetuskomponendid erituvad võrdselt sapi ja uriiniga.

Kliinilistes uuringutes oli (R)-bikalutamiidi keskmine tase meesspermas (patsiendid võtsid 0,15 g ravimit) 4,9 μg/ml. Bikalutamiidi kogused, mis teoreetiliselt imenduvad naise organismi seksuaalvahekorra ajal, on väikesed, ligikaudu 0,3 μg/ml. See on alla taseme, mis on loomadel lootele kahjulikku mõju põhjustanud.

Annustamine ja manustamine

Täiskasvanud mehed (sh eakad) peavad võtma suu kaudu 50 mg (vastab 1 tabletile) üks kord päevas.

Biculide'i võtmist tuleb alustada mitte varem kui 3 päeva enne lutropiini vabastava faktori analoogidega ravi alustamist või samaaegselt kirurgilise kastratsiooniga.

[ 1 ]

Kasutamine Biculida raseduse ajal

Bikuliidi kasutatakse eesnäärme raviks, seega ei ole see naistele ette nähtud.

Vastunäidustused

Vastunäidustuste hulgas:

• ravimi toimeaine või muude abikomponentide talumatuse sümptomite esinemine;
• kombineeritud kasutamine astemisooli, terfenadiini või tsisapriidiga.

Kõrvalmõjud Biculida

Ravim on tavaliselt talutav ilma tüsistusteta. Ainult harvadel juhtudel tekkisid häired, mis nõudsid ravimi ärajätmist.

Peamised kõrvaltoimed:

Lümfi- ja veresüsteemi kahjustused: aneemia (see hõlmab rauapuudust ja hüpokroomilisi vorme);

Immuunsüsteemi häired: Quincke ödeem, isiklik talumatus ja urtikaaria;

Ainevahetus- ja toitumisprotsesside häired: isutus;

Vaimse tervise probleemid: depressioon, libiido langus ja ärevus;

NS-iga seotud häired: unisus või unetus, pearinglus, paresteesia ja peavalud;

Kardiovaskulaarsed häired: QT-intervalli pikenemine, kuumahood, müokardiinfarkt (on teateid surmaga lõppenud juhtudest) ⁴, hüpertensioon ja südame ^{isheemiatõbi4};

Rinnaku, mediastiinumi ja hingamisteede kahjustused: õhupuudus, farüngiit, ILD (on teateid surmaga lõppenud tulemustest), kopsupõletik, suurenenud köha, nohu, bronhiit ja gripilaadne sündroom;

Seedeprobleemid: oksendamine, puhitus, kõhuvalu, düspepsia, iiveldus, kõhulahtisus ja kõhukinnisus;

Maksa ja sapiteede häired: maksapuudulikkus ² (olemas on teavet surmajuhtumite kohta), hepatotoksilisus, alkaalse fosfataasi väärtuste tõus, kollatõbi ja transaminaaside aktiivsuse suurenemine ¹;

Nahaaluste kihtide ja epidermise kahjustused: sügelus, alopeetsia, kuiv epidermis, hirsutism või karvade taaskasv, valgustundlikkus ja lööbed;

Neerude ja kuseteede häired: kusiti infektsioon, urineerimispeetus, inkontinentsi või suurenenud urineerimine, noktuuria või hematuuria;

Probleemid piimanäärmete ja suguelundite töös: impotentsus, günekomastia ja piimanäärmeid mõjutav valu ³;

Süsteemsed ilmingud: valu rinnaku piirkonnas, süsteemne valu ja asteenia;

Testi tulemused: kaalulangus või -tõus;

Endokriinsed häired: hüperglükeemia või suhkurtõbi;

Lihas-skeleti struktuuri kahjustused: selja-, vaagna- või luuvalu, patoloogilised luumurrud, artriit või müasteenia.

¹ maksakahjustus on harva raske ja kaob või leevendub sageli ravi jätkamisel või selle katkestamisel.

^{Bikuliidi manustamisel on aeg-ajalt täheldatud maksapuudulikkust}, kuid antud juhul ei ole seost ravimiga kindlaks tehtud. Kaaluda tuleks maksafunktsiooni perioodilist jälgimist.

³ Kastreerimisel on nõrgenemine võimalik.

⁴ täheldati farmakoepidemioloogilistes uuringutes luteiniseeriva hormooni vabastava faktori agonistide ja antiandrogeenide kasutamise kohta eesnäärmevähi ravis. Risk suureneb, kui ravimit kasutatakse koos luteiniseeriva hormooni vabastava faktori agonistidega. 0,15 g bikuliidi monoteraapia korral eesnäärmevähi ravis ei täheldatud suurenenud riski.

Lisaks on vaja märkida kõrvaltoimed, mis ilmnesid kliinilistes uuringutes ravimi manustamisel koos lutropiini vabastava faktori analoogiga, kuid seost ravimiga ei olnud selgelt kindlaks tehtud:

• Kardiovaskulaarsüsteemiga seotud häired: minestamine, stenokardia, aju- või koronaarverevoolu häire, arütmia, verejooks, sügav tromboflebiit, kodade virvendus, ajuisheemia ja bradükardia;
• närvisüsteemi talitluse probleemid: neuropaatia või segasus;
• seedetrakti häired: suukuivus, seedetrakti vähk, melena, parodondi abstsess, pärasooleverejooks, düsfaagia, gastriit, pärasoolehaigus ja soolesulgus;
• lümfi- ja verekahjustused: trombotsütopeenia või ekhümoos;
• ainevahetushäired: kreatiniini või vere uurea taseme tõus, podagra, hüperkaltseemia või -kolesteroleemia, dehüdratsioon ja hüpoglükeemia;
• lihasluukonna funktsiooni probleemid: lihasvalu, luuhaigused ja jalgu mõjutavad krambid;
• hingamissüsteemi häired: sinusiit, hääle muutused, kopsuhaigused, pleuraefusioon või astma;
• epidermise kahjustused: nahavähk, vöötohatis, samuti epidermise hüpertroofia või nahahaavandid;
• nägemiskahjustus: nägemisprobleemid, katarakt või konjunktiviit;
• kuseteede või neerufunktsiooni probleemid: balaniit, hüdronefroos, neerukivid, düsuuria, eesnäärmega seotud häired ja põit mõjutav stenoos;
• Süsteemsed nähud: kaelavalu või -jäikus, külmavärinad, turse, song, näo turse, tsüstid, palavik ja sepsis.

Üleannustamine

Puuduvad andmed ravimi mürgistuse kohta inimestel.

Antidooti ei ole; teostatakse sümptomaatilist ravi. Dialüüsil ei ole mõju, kuna ravim sünteesitakse suures osas valguga ja seda ei määrata uriinis muutumatul kujul. Mürgistuse korral rakendatakse üldiseid toetavaid meetmeid (jälgides ka elutähtsate süsteemide tööd).

Koostoimed teiste ravimitega

Puudub teave, mis kinnitaks ravimi ja luteiini vabastava faktori analoogide farmakokineetilist või dünaamilist koostoimet.

In vitro testid on näidanud, et R-bikalutamiid pärsib CYP 3A4 toimet, avaldades samal ajal vähem väljendunud inhibeerivat toimet CYP 2C9, samuti 2C19 ja 2D6 aktiivsusele.

Kuigi kliinilised uuringud, milles antipüriini kasutatakse hemoproteiin P450 (CYP) aktiivsuse markerina, ei näita teoreetilist koostoimet ravimitega, suurenesid midasolaami keskmised väärtused (AUC) kuni 80%, kui seda manustati koos Bikuliidiga 28-päevase tsükli jooksul. Kitsa farmakoloogilise spektriga ravimite puhul võib selline suurenemine olla oluline. Seetõttu ei tohiks ravimit kombineerida tsisapriidi, astemisooli ega terfenadiiniga.

Samal ajal kombineeritakse ravimit väga ettevaatlikult Ca-kanalite aktiivsuse blokaatorite ja tsüklosporiinidega. Võimalik, et tekib vajadus vähendada nende ravimite annust, eriti ravimi aktiivsuse tugevnemise sümptomite esinemisel või kui manustamise ajal ilmnevad negatiivsed nähud. Tsüklosporiini manustamise ajal tuleb hoolikalt jälgida selle plasmaparameetreid ja patsiendi kliinilist seisundit (pärast Biculid-ravi alustamist ja lõpetamist).

Ravimi manustamisel koos ravimitega, mis võivad pärssida oksüdatsiooniproduktide teket (sh ketokonasool koos tsimetidiiniga), tuleb olla ettevaatlik. Teoreetiliselt võib see põhjustada bikuliidi plasmakontsentratsiooni tõusu, mis võimendab selle kõrvaltoimeid.

In vitro testid on näidanud, et ravim on võimeline kumariini tüüpi antikoagulante (varfariini) nende valgusünteesi kohtadest välja tõrjuma. Seetõttu on ravimi manustamisel inimestele, kes juba selliseid antikoagulante kasutavad, vaja hoolikalt jälgida PT väärtusi. Vajadusel muudetakse antikoagulandi annust.

Androgeeni blokaatorite, antiandrogeeni ja luteiini vabastava faktori analoogi kombineerimine QTc-intervalli pikendavate ravimitega võib viia tahhükardia (torsades de pointes) tekkeni. Seda tegurit tuleb arvestada bikalutamiidi kasutamisel koos ainetega, mis teoreetiliselt võivad QTc-intervalli pikendada. Selliste ravimite hulgas (loetelu on mittetäielik):

• antidepressandid (nortriptüliin koos amitriptüliiniga);
• IA alamkategooria antiarütmikumid (disopüramiid koos kinidiiniga);
• III alamkategooria (dofetiliid, dronedaroon koos amiodarooni, ibutiliidi ja sotalooliga);
• alamkategooria IC (propafenoon koos flekainiidiga);
• malaariavastased ained (kiniin);
• neuroleptikumid (näiteks klorpromasiin);
• 5-hüdroksütrüptamiini antagonistid (sh ondansetroon);
• opioidid (nt metadoon);
• makroliidid koos nende analoogidega (klaritromütsiin erütromütsiini ja asitromütsiiniga), samuti kinoliinid (näiteks moksifloksatsiin);
• asoolirühma kuuluvaid seenevastaseid ravimeid;
• β2-adrenergiliste retseptorite analoogid (näiteks salbutamool).

[ 2 ], [ 3 ]

Ladustamistingimused

Bikuliidi tuleb hoida lastele kättesaamatus kohas. Temperatuuriindikaatorid - mitte üle 30 °C.

Säilitusaeg

Biculiriidi võib kasutada 5 aasta (viaalid) ja 3 aasta (blisterpakendid) jooksul alates ravimi valmistamiskuupäevast.

Lastele mõeldud taotlus

Bikalutamiidi (mittesteroidne antiandrogeen) terapeutilise efektiivsuse ja ohutuse kohta lastel andmed puuduvad. Sel põhjusel ei kasutata Biculiriidi lastel.

Analoogid

Ravimi analoogideks on ained Casodex, Flutamide, Areclok, Flutazine koos Calumidiga ja lisaks Bicalutamide-Teva, Xtandi ja Flutafarm.