Doksorubitsiin

Doksorubitsiin on antratsükliinide klassi kuuluv kasvajavastane ravim. See on võimas keemiaravi aine, mida kasutatakse laialdaselt erinevat tüüpi vähi, sealhulgas rinnavähi, leukeemia, lümfoomi, pehmete kudede sarkoomi ja teiste vähivormide raviks.

Doksorubitsiini toime seisneb selle võimes seonduda DNA-ga, mis takistab vähirakkude vohamist. See kinnistub vähirakkude DNA-sse, blokeerides RNA ja DNA sünteesi protsessi, mis viib rakkude jagunemisprotsessi häidumiseni ja nende surmani.

Doksorubitsiini kasutatakse nii monoteraapiana kui ka kombinatsioonis teiste ravimitega keemiaravi režiimides. Vaatamata oma efektiivsusele võib doksorubitsiin põhjustada tõsiseid kõrvaltoimeid, sealhulgas kardiotoksilisust (südamekahjustus), müelosupressiooni (luuüdi supressioon), iiveldust ja oksendamist, alopeetsiat (juuste väljalangemist) ja teisi.

Kuna doksorubitsiini kasutamisel võib esineda südametoksilisust, on ravi ajal vajalik hoolikas meditsiiniline järelevalve, sh regulaarne südamefunktsiooni jälgimine.

Näidustused Doksorubitsiin

1. Rinnavähk: Doksorubitsiini kasutatakse sageli kombineeritud keemiaravi osana rinnavähi teatud staadiumite raviks.
2. Äge lümfoblastiline leukeemia: ravimit kasutatakse seda tüüpi leukeemia raviks, eriti kui on suur retsidiivi oht.
3. Munasarjavähk: Doksorubitsiin võib olla lisatud mõnede munasarjavähi vormide raviprotokolli.
4. Kilpnäärmevähk: Kasutatakse teatud tüüpi kilpnäärmevähi kombineeritud ravi osana.
5. Mao vähk: Ravimit saab kasutada mao vähi raviks, eriti kombinatsioonis teiste vähivastaste ainetega.
6. Sarkoomid: sealhulgas osteosarkoomi ja Kaposi sarkoomi korral võib doksorubitsiin olla osa raviskeemist.
7. Lümfoomid: Doksorubitsiin on aktiivne nii Hodgkini kui ka mitte-Hodgkini lümfoomide vastu.
8. Kusepõievähk: Ravimit võib teatud juhtudel kasutada ka põievähi raviks.
9. Muud vähiliigid: Doksorubitsiini võib kliinilisest olukorrast ja onkoloogi otsusest olenevalt kasutada ka muud tüüpi vähi raviks.

Vabastav vorm

1. Infusioonilahus: See on doksorubitsiini kõige levinum vorm. Lahus on ette nähtud intravenoosseks manustamiseks ja seda kasutatakse sageli selliste haiguste raviks nagu rinnavähk, munasarjavähk, kopsuvähk, kilpnäärmevähk, mitmesugused leukeemia vormid ja muud vähiliigid.
2. Lüofiliseeritud pulber infusioonilahuse valmistamiseks: See doksorubitsiini vorm on pulbri kujul, mis tuleb enne kasutamist lahustada. See tagab täiendava stabiilsuse ja säilivusaja enne kasutamist.
3. Liposomaalne infusioonilahus: doksorubitsiini liposomaalsed vormid on loodud vähendama kardiotoksilisust ja parandama ravimi jaotumist organismis. See aitab vähendada kõrvaltoimeid ja parandada ravi efektiivsust teatud tüüpi vähi korral.

Farmakodünaamika

Doksorubitsiini peamised toimemehhanismid:

1. DNA interkalatsioon: doksorubitsiin interkaleerub DNA kaksikheeliksi aluspaaride vahele, mille tulemuseks on DNA replikatsiooni ja transkriptsiooni protsesside häire.
2. Topoisomeraas II inhibeerimine: Topoisomeraas II on oluline DNA lahti- ja tagasikerimiseks replikatsiooni ajal. Doksorubitsiin inhibeerib seda ensüümi, põhjustades stabiilsete ensüümi-DNA komplekside moodustumist, mis viivad DNA ahelate katkemiseni ja rakusurmani.
3. Vabade radikaalide moodustumine: Doksorubitsiin võib katalüüsida vabade radikaalide moodustumist, mis kahjustavad rakumembraane, DNA-d ja teisi molekule, mis aitab kaasa ka rakkude surmale.

Kliinilised toimed:

• Kasvajavastane toime: Tänu ülalkirjeldatud mehhanismidele hävitab doksorubitsiin tõhusalt vähirakke.
• Kardiotoksilisus: Üks doksorubitsiini tõsistest kõrvaltoimetest on selle kardiotoksilisus, mis võib viia kardiomüopaatia ja südamepuudulikkuse tekkeni. See toime on seotud südamerakkude mitokondrite kahjustuse ja vabade radikaalide tekkega.

Farmakokineetika

1. Imendumine: Doksorubitsiini manustatakse tavaliselt intravenoosselt. Pärast manustamist jaotub see kiiresti kogu organismi kudedesse.
2. Jaotumine: Doksorubitsiin jaotub laialdaselt kogu kehas, tungides erinevatesse kudedesse ja organitesse, sh südamesse, maksa, kopsudesse, põrna ja neerudesse. See läbib ka platsentaarbarjääri ja eritub rinnapiima.
3. Ainevahetus: Doksorubitsiin metaboliseerub maksas oksüdatsiooni ja deaminatsiooni teel. Ainevahetuse tulemusena tekkinud metaboliitidel võivad olla ka vähivastased omadused.
4. Eritumine: Doksorubitsiin eritub organismist peamiselt sapi ja uriiniga. Selle poolväärtusaeg on ligikaudu 20–48 tundi.
5. Valkudega seondumine: Doksorubitsiinil on kõrge afiinsus plasmavalkude suhtes.

Annustamine ja manustamine

1. Pidev intravenoosne manustamine: Uuringud on näidanud, et doksorubitsiini pidev intravenoosne manustamine vähendab oluliselt kardiotoksilisuse riski. See saavutatakse doksorubitsiini maksimaalse plasmakontsentratsiooni vähendamise teel, mille tulemuseks on südamelihasele avalduva toksilise toime vähenemine (Legha jt, 1982).
2. Annustamisskeemi muutmine: Loomkatsed on näidanud, et doksorubitsiini annustamisskeemi muutmine, sh väiksemate annuste sagedasem manustamine, võib samuti vähendada kardiotoksilisust, säilitades samal ajal ravimi kasvajavastase toime (Yeung jt, 2002).
3. Liposomaalne ravimvorm: Doksorubitsiini manustamine liposoomides võib samuti vähendada kardiotoksilisust, vabastades ravimit aeglasemalt ja vähendades selle mõju südamele.

Oluline on märkida, et doksorubitsiini manustatakse tavaliselt intravenoosselt ja annus võib varieeruda sõltuvalt vähi tüübist ja staadiumist, samuti kombineeritud keemiaravi režiimist.

Kasutamine Doksorubitsiin raseduse ajal

Doksorubitsiini kasutamine raseduse ajal nõuab ettevaatust selle võimaliku toksilisuse ja lootele kahjuliku mõju tõttu. Olulised kaalutlused:

1. Transplatsentaarne ülekanne: Uuringud on näidanud, et doksorubitsiin võib läbida platsenta. Ühel juhul sündis pärast doksorubitsiini manustamist üks laps tervena ja teine surnult, mis rõhutab selle kasutamisega raseduse ajal kaasnevaid riske (Karpukhin jt, 1983).
2. Farmakokineetika: Doksorubitsiini farmakokineetika muutused raseduse ajal võivad vajada annuse kohandamist. Uuring näitas, et doksorubitsiini jaotusruumala suureneb raseduse ajal, mis võib mõjutada selle efektiivsust ja toksilisust (Hasselt jt, 2014).
3. Kardiotoksilisus: Doksorubitsiinil on teadaolevalt kardiotoksiline toime, mis võib raseduse ajal süveneda. Ühes uuringus on näidatud kardiomüopaatia juhtumeid raseduse ajal naistel, keda on varem ravitud doksorubitsiiniga (Pan & Moore, 2002).

Olemasolevate andmete põhjal peaks doksorubitsiini kasutamine raseduse ajal olema rangelt piiratud ja võimalik ainult juhtudel, kui oodatav kasu emale kaalub üles võimaliku ohu lootele. Kõikide riskide hindamiseks ja ohutu ravistrateegia väljatöötamiseks on alati vaja konsulteerida arstiga.

Vastunäidustused

1. Raske kardiomüopaatia ja südamepuudulikkus. Doksorubitsiin võib põhjustada kardiotoksilisust, mis võib olla äge või hilinenud ja viia südamepuudulikkuseni. Patsiendid, kellel on olemasolev südamehaigus või kes on saanud suuri annuseid doksorubitsiini või teisi antratsükliine, võivad olla eriti ohustatud.
2. Ülitundlikkus doksorubitsiini või teiste antratsükliinide suhtes. Nende ravimite suhtes esinenud allergilised reaktsioonid võivad olla põhjuseks nende kasutamise vältimiseks.
3. Raske müelosupressioon: Kuna doksorubitsiin võib põhjustada luuüdi supressiooni, mille tulemuseks on madal vererakkude arv, võib selle kasutamine olemasoleva luuüdi supressiooniga patsientidel olla ohtlik.
4. Rasedus ja imetamine. Doksorubitsiin on teratogeenne ja võib kahjustada loodet ning erituda rinnapiima, mistõttu selle kasutamine raseduse ja imetamise ajal on vastuvõetamatu.

Lisaks nõuab doksorubitsiini kasutamine erilist ettevaatust patsientidel, kellel on:

• Maksapuudulikkus, kuna doksorubitsiin metaboliseerub maksas ja selle aktiivsust või toksilisust võib maksafunktsiooni kahjustus muuta.
• Üldiselt nõrgenenud seisund, kus ravimitoksilisuse riskid võivad kaaluda üles võimalikud eelised.

Kõrvalmõjud Doksorubitsiin

1. Südametoksilisus: See on doksorubitsiini üks tõsisemaid kõrvaltoimeid. See võib põhjustada kardiomüopaatiat, mis suurendab südamepuudulikkuse riski. Seda soodustab ravimi kumulatiivne annus.
2. Luuüdi toksilisus: Doksorubitsiin võib luuüdi pärssida, mis võib põhjustada leukopeeniat (valgete vereliblede arvu vähenemist), trombotsütopeeniat (trombotsüütide arvu vähenemist) ja aneemiat (punaste vereliblede arvu vähenemist).
3. Seedetrakti toksilisus: Võib esineda iiveldust, oksendamist, kõhulahtisust, stomatiiti (suu limaskesta põletik) ja toidutalumatust.
4. Juuste süsteem: Võib esineda juuste väljalangemist.
5. Allergilised reaktsioonid: võivad avalduda lööbe, sügeluse, nõgestõve kujul.
6. Spetsiifilised kõrvaltoimed: Võimalik raske ägeda põletikulise protsessi teke süstekohas (flebiit), nahareaktsioonid süstekohas jne.
7. Muud kõrvaltoimed: Võimalik väsimus, nõrkus, lihas- ja liigesevalu, naha ja küünte pigmentatsiooni muutused, seedehäired jne.

Üleannustamine

1. Müelosupressioon: luuüdi supressioon, mille tulemuseks on madal valgeliblede, trombotsüütide ja punaste vereliblede tase, suurendades infektsioonide, verejooksu ja aneemia riski.
2. Kardiotoksilisus: ägeda südamepuudulikkuse teke, millega võivad kaasneda sellised sümptomid nagu õhupuudus, tursed ja väsimus.
3. Seedetrakti häired: iiveldus, oksendamine ja kõhulahtisus, mis võivad olla eriti rasked ja süvendada dehüdratsiooni ning elektrolüütide tasakaaluhäireid.
4. Limaskesta kahjustus: stomatiit või suuhaavandid võivad raskendada söömist ja joomist.
5. Maksakahjustus: Maksaensüümide taseme tõus, mis näitab maksa stressi või kahjustust.

Üleannustamise korral võetavad meetmed:

• Kohene arstiabi: Üleannustamise kahtluse korral pöörduge viivitamatult kvalifitseeritud arsti poole.
• Sümptomaatiline ravi: hõlmab vedeliku ja elektrolüütide tasakaalu säilitamist, iivelduse ja oksendamise ravimist antiemeetikumidega ning piisava hemodünaamika säilitamist.
• Kardiotoksilisust vähendavad ravimid: Selliste ravimite nagu deksrasoksaan kasutamine, mis võib aidata vähendada antratsükliinide kardiotoksilisust.
• Toetav ravi: sealhulgas kasvufaktorite (nt G-CSF) võimalik kasutamine luuüdi regeneratsiooni stimuleerimiseks.
• Elutähtsate funktsioonide jälgimine ja toetamine: südame seisundi, neerude ja maksa funktsiooni jälgimine ning elektrolüütide ja ainevahetuse seisundi jälgimine.

Koostoimed teiste ravimitega

1. Kardiotoksilise toimega ravimid: Doksorubitsiin võib tugevdada teiste ravimite, näiteks antiarütmikumide või südamefunktsiooni mõjutavate ravimite kardiotoksilist toimet. See võib suurendada südame rütmihäirete või südamepuudulikkuse riski.
2. Maksafunktsiooni mõjutavad ravimid: Doksorubitsiin metaboliseerub maksas, seega võivad maksafunktsiooni mõjutavad ravimid mõjutada selle metabolismi ja eritumist organismist.
3. Hematoloogilisi kõrvaltoimeid tugevdavad ravimid: Doksorubitsiin võib tugevdada teiste ravimite, näiteks tsütostaatikumide või vereloomet mõjutavate ravimite hematoloogilisi kõrvaltoimeid. See võib suurendada aneemia, trombotsütopeenia või leukopeenia riski.
4. Immuunsüsteemi mõjutavad ravimid: Doksorubitsiin võib interakteeruda immuunsüsteemi mõjutavate ravimitega, mis võib suurendada infektsioonide või allergiliste reaktsioonide riski.
5. Luuüdi mõjutavad ravimid: Doksorubitsiin võib interakteeruda luuüdi mõjutavate ravimitega, näiteks granulotsüütide kolooniat stimuleeriva faktoriga (G-CSF), mis võib suurendada neutropeenia riski.
6. KNS-i (kesknärvisüsteemi) toimivad ravimid: doksorubitsiin võib interakteeruda KNS-i toimivate ravimitega, näiteks bensodiasepiinide, antidepressantide või epilepsiavastaste ravimitega, mis võib suurendada neuroloogiliste kõrvaltoimete riski.

Ladustamistingimused

1. Säilitamistemperatuur: Doksorubitsiini säilitatakse tavaliselt temperatuuril 2–8 °C. See tagab ravimi stabiilsuse ja hoiab ära selle lagunemise kõrgete temperatuuride mõjul.
2. Valguse eest kaitstult: Doksorubitsiini tuleb hoida valguse eest kaitstult anumas või pakendis. Valgus võib ravimi toimeained hävitada, seega tuleks kokkupuudet sellega minimeerida.
3. Erilised säilitamistingimused: Mõned doksorubitsiini vormid, näiteks süstelahused, võivad vajada erilisi säilitamistingimusi, näiteks külmkapis hoidmist või kaitset külmumise eest.
4. Hoida lastele kättesaamatus kohas: Nagu teiste ravimite puhul, on oluline hoida doksorubitsiini lastele kättesaamatus kohas, et vältida juhuslikku mürgistust.
5. Kõlblikkusaja järgimine: Samuti on oluline jälgida ravimi aegumiskuupäevi ja kasutada seda enne aegumiskuupäeva. Pärast seda võib ravim kaotada oma efektiivsuse ja muutuda kasutuskõlbmatuks.