Cefosulbine

Tsefosulbiin on kompleksne antibakteriaalne ravim, millel on lai valik terapeutilist aktiivsust.

Näidustused Cefosulbine

Seda kasutatakse ravimi suhtes tundlike bakterite põhjustatud infektsioonide raviks:

• hingamisteede kahjustused (alumine ja ülemine osa);
• kusiti infektsioonid (alumine ja ülemine osa);
• koletsüstiit koos peritoniidiga ja lisaks kolangiit ja muud kõhukelme mõjutavad infektsioonid;
• meningiit või septitseemia;
• nahaaluse kihi ja epidermise kahjustused;
• luudega liigeste infektsioonid;
• vaagnapiirkonna elundeid mõjutavad põletikud, samuti endometriit ja gonorröa koos teiste suguelundite infektsioonidega.

Vabastav vorm

Ravim vabaneb kombineeritud lüofilisaadi kujul süstelahuse valmistamiseks 1 g (0,5 g tsefoperasooni ja 0,5 g sulbaktaami) või 2 g (1 g tsefoperasooni ja 1 g sulbaktaami) portsjonites 1 viaalis.

Farmakodünaamika

Ravim sisaldab komponente tsefoperasooni (kolmanda põlvkonna tsefalosporiin) ja sulbaktaami (aine, mis pöördumatult aeglustab enamiku penitsilliiniresistentsete mikroobide poolt toodetud peamiste β-laktamaaside aktiivsust).

Ravimi antibakteriaalne element on tsefoperasoon, mis mõjutab tundlikke mikroobe nende aktiivse paljunemise staadiumis – pärssides mukopeptiidi biosünteesi bakterirakkude seinte piirkonnas.

Sulbaktaamil puudub reaalne antibakteriaalne toime, välja arvatud mõju atsinetobakteritele ja Neisseriaceae perekondadele. Siiski on biokeemilised testid, mis hõlmavad rakuvabu mikroobsüsteeme, kindlaks teinud sulbaktaami võime pöördumatult pärssida penitsilliiniresistentsete bakterite poolt toodetavate kõige olulisemate β-laktamaaside aktiivsust. Aine potentsiaali takistada tsefalosporiinide ja penitsilliinide hävimist resistentsete bakterite mõjul kinnitati resistentsete mikroobide tüvede testidega, mille raames näitas sulbaktaam märkimisväärset sünergismi nii tsefalosporiinide kui ka penitsilliinidega. Tulenevalt asjaolust, et sulbaktaami sünteesitakse ka üksikute penitsilliiniga seonduvate valkudega, mõjutab tsefoperasoon koos sulbaktaamiga tundlikke baktereid veelgi tugevamalt (võrreldes ainult tsefoperasooni toimega).

Sulbaktaami ja tsefoperasooni kombinatsioon toimib aktiivselt kõikidele tsefoperasooni suhtes tundlikele bakteritele. Samal ajal täheldatakse selle kombinatsiooni kasutamisel selle elementide toime sünergismi järgmiste mikroobide suhtes: bakteroidid, coli, gripibatsillid, Acinetobacter calcoaceticus, Klebsiella pneumoniae ning lisaks sellele ka enterobacter cloacae, enterobacter aerogenes, citrobacter freundii, Morgani bakterid, Proteus mirabilis ja Citrobacter diversus.

Tsefoperasoon koos sulbaktaamiga näitab in vitro aktiivsust suhteliselt laia kliiniliselt oluliste bakterite vastu.

Grampositiivsed bakterid: Staphylococcus aureus (penitsillinaasi tootvad või mittetootvad tüved), Staphylococcus epidermidis, Pneumococcus (peamiselt Diplococcus pneumoniae), Streptococcus pyogenes (Streptococcus alatüübi A β-hemolüütiline vorm). Lisaks on nimekirjas Streptococcus agalactiae (Streptococcus alatüübi B β-hemolüütiline vorm), enamik teisi β-hemolüütiliste streptokokkide tüüpe ja enamik fekaalsete streptokokkide tüvesid (enterokokid).

Gramnegatiivsed mikroobid: Klebsiella, Escherichia coli, Citrobacter, Proteus, Enterobacter ja gripibatsillid. Lisaks kuuluvad nimekirja Proteus mirabilis, Providencia, Morgani bakterid (peamiselt Morgani Proteus), Providencia Röttger (sageli Röttgeri Proteus), Salmonella koos Serratiaga (sealhulgas Serratia marcescens) ja Shigella. Siia kuuluvad ka Pseudomonas aeruginosa ja teatud tüüpi Pseudomonas, Meningococcus, Yersinia enterocolitica, Gonococcus ja Acinetobacter calcoaceticus koos läkaköhabatsillidega.

Anaeroobid: gramnegatiivsed mikroorganismid (sealhulgas Bacteroides fragilis ja muud tüüpi Bacteroides, samuti Fusobacteria), samuti gramnegatiivsed ja -positiivsed kookid (sealhulgas Peptostreptokokid koos Peptococci ja Veillonellaga), samuti grampositiivsed batsillid (sealhulgas Clostridia, Eubacteria ja Lactobacilli).

Ravimil on järgmised efektiivsed annusvahemikud (tsefoperasooni MIC, μg/ml): tundlikkuse olemasolu – alla 16, vahepealsed väärtused – vahemikus 17–36, resistentne – >64.

Farmakokineetika

Ligikaudu 84% sulbaktaamist ja 25% tsefoperasoonist eritub uriiniga. Suurem osa tsefoperasoonist eritub sapiga. Pärast ravimi manustamist on sulbaktaami keskmine poolväärtusaeg 60 minutit ja tsefoperasoonil ligikaudu 1,7 tundi. Ravimi plasmaparameetrid on proportsionaalsed kasutatud annuse suurusega. Need farmakokineetilised andmed registreeriti komponentide eraldi kasutamisel.

Sulbaktaami ja tsefoperasooni keskmine Cmax tase 2000 mg ravimi (1000 mg mõlemat komponenti) intravenoossel manustamisel 5 minuti jooksul on vastavalt 130,2 ja 236,8 mcg/ml. Sellest võime järeldada, et sulbaktaamil on suurem jaotusruumala (Vα on vahemikus 18,0–27,6 l) võrreldes tsefoperasooni sarnaste väärtustega (Vα on ligikaudu 10,2–11,3 l). Tsefosulbiini mõlemad komponendid jaotuvad intensiivselt kudede vedelikes, sealhulgas sapipõies koos sapiga, pimesooles, emakas koos munasarjade ja munajuhadega, epidermises jne.

Lastel on sulbaktaami poolväärtusaeg 0,91–1,42 tundi ja tsefoperasoonil 1,44–1,88 tundi. Tsefoperasooni ja sulbaktaami farmakokineetilise koostoime kohta nende koosmanustamisel ei ole andmeid registreeritud.

Korduval kasutamisel ei tuvastatud ravimi elementide farmakokineetilistes parameetrites märgatavaid muutusi ega täheldatud nende akumuleerumist 8-12-tunnise intervalliga kasutamisel.

Märkimisväärne osa tsefoperasoonist eritub sapiga. Aine poolväärtusaeg vereplasmas ja eritumise määr uriiniga pikenevad sageli sapiteede obstruktsiooni ja maksahaigustega inimestel. Isegi raske maksafunktsiooni häire korral saavutab ravimi tase sapis meditsiinilise kontsentratsiooni, samas kui ravimi poolväärtusaeg vereplasmast pikeneb vaid kahe-/neljakordselt.

Annustamine ja manustamine

Ravimit võib manustada intramuskulaarselt või intravenoosselt.

Täiskasvanutel on vaja keskmiselt 2-4 g ravimit päevas (12-tunniste intervallidega). Raskete infektsioonide korral võib ööpäevast annust suurendada 8 g-ni toimeainete suhtega 1:1 (tsefoperasooni tase on 4 g). Inimesed, kes kasutavad ravimi mõlemat komponenti suhtega 1:1, võivad vajada eraldi tsefoperasooni täiendavat kasutamist. Sellisel juhul tuleb seda manustada võrdsetes annustes 12-tunniste intervallidega. Soovitatav on kasutada mitte rohkem kui 4 g sulbaktaami päevas.

Kasutamine neerukahjustusega patsientidel.

Neerufunktsiooni märkimisväärse nõrgenemisega (kreatiniini kliirens alla 30 ml/min) patsientide ravis tuleb annustamisskeemi kohandada, et kompenseerida sulbaktaami kliirensi vähenemist.

Isikud, kelle kreatiniini kliirens on vahemikus 15–30 ml/min, vajavad sulbaktaami maksimaalset annust (1000 mg), mida manustatakse 12-tunnise intervalliga (ööpäevas ei tohi kasutada rohkem kui 2000 mg sulbaktaami).

Inimestele, kelle CC tase on alla 15 ml/min, määratakse sulbaktaam maksimaalse annusega 0,5 g, manustades seda 12-tunnise intervalliga (päevas kasutatakse maksimaalselt 1000 mg ainet).

Haiguse raskete vormide tekkimisel võib tekkida vajadus tsefoperasooni täiendava kasutamise järele.

Hemodialüüsi seansid mõjutavad oluliselt sulbaktaami farmakokineetikat. Tsefoperasooni poolväärtusaeg plasmas on pärast hemodialüüsi veidi lühenenud. Seetõttu tuleb dialüüsi ajal annustamisskeemi kohandada.

Kompleksne ravi.

Kuna tsefosulbiinil on lai antibakteriaalne toimespekter, saab paljusid infektsioone ravida monoteraapiaga. Kuid mõnikord võib ravimit kombineerida teiste antibiootikumidega. Ravimite kombineerimisel aminoglükosiididega on vaja jälgida neerude ja maksa aktiivsust kogu ravitsükli vältel.

Kasutamine maksafunktsiooni häirega inimestel.

Annuse muutmine võib olla vajalik raske obstruktiivse ikteruse korral, samuti raskete maksapatoloogiate korral või kui selle haiguse taustal täheldatakse neerufunktsiooni häireid.

Maksaprobleemide ja samaaegse neerukahjustusega inimestel tuleb jälgida tsefoperasooni plasmakontsentratsiooni ja vajadusel annust vastavalt kohandada. Plasma ravimitaseme hoolika jälgimise puudumisel ei tohiks tsefoperasooni annus olla maksimaalselt 2000 mg päevas.

Kasutamine lastel.

Lastele tuleb manustada 40–80 mg/kg päevas. Ravimit manustatakse 6–12-tunnise intervalliga ühtlaselt jagatud portsjonitena.

Haiguse rasketes staadiumides on lubatud annust suurendada 160 mg/kg-ni päevas toimeainete vahekorras 1:1. Annus tuleb manustada, jagades selle 2-4 võrdseks osaks.

Alla 7 päeva vanustele imikutele manustatakse ravimit 12-tunnise intervalliga. Maksimaalselt võib manustada 80 mg/kg ainet päevas.

Intravenoosne manustamisviis.

Tilguti abil infusiooniks lahjendatakse viaalidest saadud lüofilisaati vajalikus koguses 5% glükoosilahuses, 0,9% NaCl lahuses või steriilses süstevees. Seejärel lahjendatakse aine sarnase lahusti abil 20 ml-ni ja manustatakse seejärel tilguti kaudu 15–60 minuti jooksul.

Annustamisrežiimi valimise skeem:

• ravimi koguannus on 1 g (2 toimeaine annus on 500+500 mg) – kasutatud lahusti maht on 3,4 ml ja maksimaalne lubatud lõppkontsentratsioon on 125+125 mg/ml;
• Ravimi koguannus on 2 g (2 toimeainet 1000+1000 mg) – kasutatud lahusti maht on 6,7 ml ja maksimaalne kontsentratsioon on 125+125 mg/ml.

Ravimit võib kombineerida süsteveega, 5% glükoosilahusega 0,225% NaCl lahuses ja ka 5% glükoosilahusega isotoonilises NaCl lahuses (ravimi kontsentratsioon on vahemikus 10–125 mg/ml ravimit).

Ringeri lahuse laktaatvormi saab kasutada infusiooni valmistamiseks, kuid see on keelatud esmaseks lahustamiseks. Süsteosa jaoks lahustatakse lüofilisaat vastavalt ülaltoodud skeemile, mille järel seda manustatakse vähemalt 3 minutit. Otsese süstimise korral on maksimaalne lubatud ühekordne annus täiskasvanutele 2000 mg ja lastele 50 mg/kg.

Intramuskulaarne manustamismeetod.

Lidokaiinvesinikkloriidi võib kasutada lahjendamiseks pealekandmise ajal, kuid mitte esialgseks lahustamiseks.

[ 1 ]

Kasutamine Cefosulbine raseduse ajal

Ravim läbib platsentat. Seda on lubatud rasedatele määrata ainult olukordades, kus tõenäoline kasu naisele kaalub üles lootele tekkivate tüsistuste riski.

Vastunäidustused

Vastunäidustus: kasutamine inimestel, kellel on anamneesis penitsilliinide, sulbaktaami või tsefalosporiinide suhtes allergia.

Kõrvalmõjud Cefosulbine

Tsefosulbiini talutakse sageli tüsistusteta. Enamik negatiivseid sümptomeid on kerged või mõõdukad, seega ei ole vaja ravimi kasutamist lõpetada. Kõrvaltoimete hulka kuuluvad:

Seedehäired: sageli täheldatakse suu limaskesta oksendamist, superinfektsiooni või hüperesteesiat, samuti pseudomembranoosset koliiti, kõhulahtisust ja iiveldust;

Nahaaluse kihi ja epidermise kahjustused: erüteem, makulopapuloossed lööbed, toksiline nahainfektsioon, urtikaaria, samuti eksfoliatiivne dermatiit, Stevensi-Johnsoni sündroom ja sügelus. Kirjeldatud ilmingud esinevad kõige sagedamini inimestel, kellel on anamneesis allergia (sageli penitsilliinide suhtes);

Lümfi- ja verehaigused: on teateid neutrofiilide taseme kergest langusest. Võib tekkida ka ravitav neutropeenia. Mõnedel patsientidel võib esineda positiivne otsene Coombsi test. Lisaks võib oodata hematokriti või hemoglobiini väärtuste langust või leukopeenia ja trombotsütopeenia, samuti aneemia ja hüpoprotrombineemia teket.

Kesknärvisüsteemi toimimisega seotud probleemid: tsefoperasoon võib oluliselt vähendada albumiini varusid ja vastsündinute kollatõve ravis suurendab see bilirubiini entsefalopaatia tõenäosust;

Kardiovaskulaarsüsteemi häired: vaskuliit, vererõhu langus, tahhükardia või bradükardia, samuti südameseiskus ja kardiogeenne šokk;

Immuunsüsteemi häired: talumatuse ja anafülaktoidsete sümptomite (sh šoki) tunnused;

Muud sümptomid: ravimipalavik, külmavärinad, peavalud, ärevus, muutused ja valu süstepiirkonnas, samuti lihaste tõmblemine;

Kuseteede ja neerude häired: hematuuria;

Seedeprobleemid: kollatõbi;

Hingamisteede sümptomid: mõnikord esineb bronhospasme inimestel, kellel on anamneesis astma ja krooniline hingamisteede obstruktsioon, samuti larüngospasme. Harva esineb õhupuudust ja allergilist riniiti;

Muutused laboratoorsete testide andmetes: maksafunktsiooni testide (ALAT või ASAT), bilirubiini või alkaalse fosfataasi taseme mööduv tõus, PT taseme tõus ja valepositiivsed tulemused uriinisuhkru taseme määramisel (mitteensümaatiliste meetodite abil);

Kohalikud nähud: ravim on süstimisel tavaliselt tüsistusteta talutav; ainult aeg-ajalt tekib süstekohas valu. Nagu teiste penitsilliinide ja tsefalosporiinide puhul, võib pärast ravimi manustamist intravenoosse kateetri kaudu mõnedel patsientidel tekkida infusioonikohas flebiit.

Üleannustamine

Ravimi üleannustamise korral võivad negatiivsed sümptomid tugevneda. Tuleb arvestada, et suur hulk β-laktaamantibiootikume tserebrospinaalvedelikus võib põhjustada neuroloogilisi sümptomeid (nt krampe).

Kuna sulbaktaam ja tsefoperasoon erituvad organismist hemodialüüsi teel, võib see protseduur neerukahjustusega inimestel mürgistuse korral ravimi eritumist suurendada.

Koostoimed teiste ravimitega

Ravimite samaaegne kasutamine koos aminoglükosiididega põhjustab nende vastastikuse inaktiveerimise. Kui on vaja kasutada neid antibakteriaalsete ainete kategooriaid samaaegselt, tuleb neid manustada erinevatesse piirkondadesse 1-tunnise intervalliga. Tsefosulbiin suurendab furosemiidi ja aminoglükosiidide nefrotoksilisuse tõenäosust.

Bakteriostaatilised ained (sh sulfoonamiidid ja kloramfenikool koos tetratsükliinide ja erütromütsiiniga) nõrgendavad ravimi terapeutilisi omadusi.

Probenetsiid vähendab sulbaktaami tubulaarset eritumist. Selle tulemusel suureneb ravimi plasmakontsentratsioon ja poolväärtusaeg, mis omakorda suurendab mürgistusohtu.

MSPVA-dega koos kasutamisel suureneb verejooksu oht.

Alkoholi tarvitamise korral ravikuuri ajal, samuti 5 päeva jooksul pärast tsefoperasooni kasutamise lõppu registreeriti järgmised sümptomid: hüperhidroos, näo punetus, tahhükardia ja peavalud. Sarnaseid ilminguid täheldati ka teiste tsefalosporiinide kasutamisel. Patsiendid peaksid alkoholi ja ravimite kombineerimisel olema äärmiselt ettevaatlikud.

Kui patsient saab kunstlikku toitumist (parenteraalset või suukaudset meetodit), ei tohiks etanooli sisaldavaid lahuseid kasutada.

[ 2 ]

Ladustamistingimused

Tsefosulbiini tuleb hoida väikelastele kättesaamatus kohas. Temperatuuriindikaatorid – maksimaalselt 25°C.

Säilitusaeg

Tsefosulbiini võib kasutada 24 kuu jooksul alates raviaine valmistamise kuupäevast.

Analoogid

Ravimi analoogideks on ravimid Gepacef Combi, Cebanex koos tsefopektaamiga, samuti Sulcef ja tsefoperasoon + sulbaktaam.