Nelfiner

Nelfiner on otsese terapeutilise toimega viirusevastane ravim. See kuulub proteaasi aktiivsust pärssivate ravimite rühma.

HIV proteaas on ensüüm, mis on vajalik polüproteiinide viirusprekursorite proteolüütiliseks lõhustamiseks, et moodustada valke, mis on aktiivse HIV ehituskivid. Selliste polüproteiinide lõhustamine on oluline edasise viiruse moodustumise jaoks.

Nelfinaviiri komponent sünteesitakse HIV proteaasi aktiivse piirkonnaga ja takistab polüproteiinide lõhustumist. Selle tulemusena moodustuvad ebaküpsed viirusosakesed, mis ei saa ümbritsevaid rakke nakatada.

Näidustused Nelfinera

Seda kasutatakse HIV-1 infektsiooni keerulises ravis (kombinatsioonis nukleosiidanaloogide kategooriasse kuuluvate retroviirusevastaste ainetega).

[ 1 ]

Vabastav vorm

Ravim vabaneb tablettide kujul, mille maht on 0,25 g.

Farmakodünaamika

Ravimi manustamine koos teiste viirusevastaste ainetega vähendab seerumi viiruskoormust ja suurendab CD4-rakkude arvu. Varasemate ja praeguste testide analüüs kinnitab, et Nelfiner vähendab patoloogia progresseerumise kiirust.

Ravimi viirusevastast toimet in vitro täheldati HIV-nakkuse kroonilises või aktiivses faasis monotsüütidega lümfotsüütide liinis ja perifeerses veres makrofaagidega lümfoblastrakkudes. Nelfinaviiri komponent mõjutab suurt hulka kliinilisi isolaate, samuti HIV-1 alatüüpide laboratoorseid tüvesid koos HIV-2-ga, samuti seoses ROD-tüüpi tüvega.

Ravim demonstreerib sünergistlikku ja aditiivset toimet 2- ja 3-komplekssete raviskeemide osana (sealhulgas ained, mis inhibeerivad pöördtranskriptaasi toimet), ilma et see võimendaks nende tsütotoksilisust.

In vitro protsessid andsid HIV isolaate, millel oli nelfinaviiri suhtes vähenenud tundlikkus. Viirusvormi genotüüpimine, mille tundlikkus oli üheksa korda vähenenud, näitas HIV proteaasis asparagiinhappe (tüüp D) spetsiifilist asendust asparagiiniga (tüüp N), millele lisandus 30 aminohappefragmenti (tüüp D30N).

Pöördtranskriptaasi inhibiitorite ja nelfinaviiri vaheline ristresistentsus on ebatõenäoline, kuna neil ravimitel on erinevad ensüümide sihtmärgid. Pöördtranskriptaasi inhibiitorite nukleosiidanaloogide ja mitte-nukleosiidsete komponentide suhtes resistentsed HIV-isolaadid säilitavad in vitro oma tundlikkuse nelfinaviiri suhtes.

Farmakokineetika

Ühekordse või korduva 0,5–0,75 g aine (2 või 3 tabletti ravimit) manustamise korral koos toiduga kulub plasma Cmax taseme saavutamiseks tavaliselt 2–4 tundi. Pärast 0,75 g korduvat manustamist 8-tunnise intervalliga 28 päeva jooksul (tasakaaluväärtused) olid plasma Cmax väärtused 3–4 μg/ml ja Cmin (vahetult enne uue annuse võtmist) 1–3 μg/ml.

Ravimi biosaadavuse määr ei ole teada, kuid radioaktiivse märgistusega testimine, arvestades uriinis leiduvate metaboolsete elementide suurt hulka, näitab, et ligikaudu 78% allaneelatud annusest imendub.

Ravimi võtmine koos toiduga suurendab selle plasmakontsentratsiooni kahe-/kolmekordselt (võrreldes tühja kõhuga võtmisega). Toidu rasvasisaldus ei mõjuta ravimi plasmakontsentratsiooni suurenemise intensiivsust koos toiduga võtmisel.

Arvutatud jaotusruumala (vahemikus 2–7 l/kg) on suurem kui kehas oleva vedeliku kogumaht, millest võib järeldada, et nelfinaviir tungib kudedesse suurtes kogustes. Seerumis toimub aine peaaegu täielik (98%) valgusünteesi. Sakvinaviiri kõrge plasmakontsentratsioon suurendab nelfinaviiri väärtusi vabas vormis.

0,75 g 14C-nelfinaviiri ühekordse manustamise korral moodustas selle muutumatul kujul olev element 82–86% plasmasisese radioaktiivsuse tasemest. Plasmas registreeritakse peamine metaboolne komponent ja mitu täiendavat oksüdatsiooni käigus moodustunud komponenti. Peamisel oksümetaboliidil on in vitro testides sarnane viirusevastane toime algse elemendiga. In vitro toimuvad ravimi ainevahetusprotsessid paljude hemoproteiini P450 isoensüümide, sealhulgas CYP3A, abil.

Kliirensi kiirus pärast ühekordset (vahemikus 24–33 l/tunnis) ja korduvat manustamist (vahemikus 26–61 l/tunnis) näitab ravimi kõrget intrahepaatilist biosaadavust. Plasma poolväärtusaeg (terminaalne staadium) on tavaliselt 2,5–5 tundi. Märkimisväärne osa suukaudselt manustatud 0,75 g annusest, mis sisaldab 14C-nelfinaviiri, leitakse väljaheites (87%); väljaheite radioaktiivsus on seotud märgistatud toimeainega (22%), samuti paljude selle oksümetaboliitidega. Ainult 1–2% kasutatud osast leitakse uriinis (peamiselt muutumatul kujul nelfinaviir).

2–13-aastastel lastel on kliirensi kiirus ligikaudu kaks kuni kolm korda suurem kui täiskasvanutel. Nelfineri tablettide kasutamine annustes ligikaudu 20–30 mg/kg 3 korda päevas koos toiduga viib tasakaalukontsentratsioonini plasmas, mis on sarnane täiskasvanute omaga, kes võtavad ravimit 0,5–0,75 g 3 korda päevas.

Annustamine ja manustamine

Ravimit võetakse suu kaudu, sageli koos toiduga. Üle 13-aastastele teismelistele ja täiskasvanutele on ette nähtud 0,75 g ravimit päevas (1 tablett kolm korda päevas).

2–13-aastased lapsed peaksid võtma 20–30 mg/kg 3 korda päevas.

[ 9 ]

Kasutamine Nelfinera raseduse ajal

Nelfinaviiri kasutamise kohta raseduse ajal teavet ei ole, seega on ravimi väljakirjutamine sel perioodil lubatud ainult rangete näidustuste korral.

Ravimi eritumise kohta rinnapiima andmed puuduvad. Nelfineri kasutamise ajal ei toideta last rinnaga.

[ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Vastunäidustused

Vastunäidustatud kasutamiseks inimestel, kellel on ravimi mis tahes komponendi suhtes raske talumatus.

Kõrvalmõjud Nelfinera

Ravimi kasutamisest tulenevad kõrvaltoimed on enamasti nõrga intensiivsusega. Kõige sagedamini esineb kõhulahtisust.

Harva tekivad sellised häired nagu puhitus, kõhuvalu, iiveldus, asteenia, epidermaalne lööve, lümfotsüütide arvu suurenemine, neutrofiilide arvu vähenemine ning ALAT ja CPK aktiivsuse suurenemine.

[ 8 ]

Üleannustamine

Nelfineri ägeda mürgistuse kohta on teavet piiratud hulgal.

Ravimil puudub antidoot. Seda saab eemaldada maoloputuse ja oksendamise esilekutsumisega. Imendumata aine eritub aktiivsöe abil. Kuna märkimisväärne osa nelfinaviirist sünteesitakse intraplasmaatilise valgu abil, on dialüüsi efektiivsuse tõenäosus äärmiselt väike.

Koostoimed teiste ravimitega

Nelfinaviiri metabolismi vahendab osaliselt hemoproteiin P450 3A (CYP3A element). Kuigi nelfinaviir ei inhibeeri oluliselt CYP3A toimet (võrreldes teiste inhibiitoritega - ritonaviir, indinaviir või ketokonasool), tuleks seda kombineerida ainetega, mis indutseerivad CYP3A toimet, või potentsiaalselt toksiliste ravimitega, mille metabolism toimub CYP3A osalusel.

Muud viirusevastased ained.

Kuna didanosiini tuleb võtta tühja kõhuga, võetakse Nelfinerit koos toiduga – 2 tundi enne või 1 tund pärast didanosiini manustamist.

Ained, mis indutseerivad ainevahetusensüümide toimet.

Ravimid, millel on tugev CYP3A elemendi indutseeriv toime (nevirapiin, fenütoiin ja rifampitsiin koos karbamasepiiniga, samuti fenobarbitaal), võivad vähendada nelfinaviiri plasmakontsentratsiooni. Seetõttu, kui Nelfinerit kasutav inimene vajab ravi ülalmainitud ravimitega, on vaja valida neile alternatiiv.

Ravimi kombineeritud manustamine rifabutiiniga nõuab viimase annuse vähendamist poole võrra.

Muud võimalikud koostoimed.

Ravim suurendab terfenadiini plasmakontsentratsiooni, mistõttu neid ei saa kombineerida, et vältida eluohtliku või raske arütmia teket.

Kuna tsisapriidi ja astemisooliga on võimalik sarnane ravimite koostoime, ei kasutata neid ka kombinatsioonis.

Kuigi asjakohaseid uuringuid ei ole läbi viidud, ei tohiks ravimit koos kasutada rahustitega, mille ainevahetusprotsessid toimuvad CYP3A osalusel (sh midasolaam või triasolaam), kuna nende rahustav toime võib pikeneda.

Ravim on võimeline suurendama teiste CYP3A elemendi substraatideks olevate ravimite (sealhulgas ainete, mis blokeerivad Ca-kanalite toimet) plasmakontsentratsiooni, mistõttu tuleb sellistes olukordades patsiente hoolikalt uurida, et diagnoosida nende ravimite toksilisuse sümptomeid.

Ravim vähendab suukaudsete rasestumisvastaste vahendite efektiivsust, kui neid samaaegselt kasutatakse.

[ 10 ], [ 11 ]

Ladustamistingimused

Nelfinerit tuleb hoida lastele ja päikesevalguse eest kaitstud kohas. Temperatuur ei tohiks ületada 25°C.

Säilitusaeg

Nelfinerit võib kasutada 24 kuu jooksul alates ravimi müügikuupäevast.

Kasutamine lastel

Puuduvad andmed ravimi ohutuse ja meditsiinilise efektiivsuse kohta alla 2-aastastel lastel, seega kasutatakse seda selles rühmas ainult olukordades, kus selle manustamisest saadav kasu on tõenäolisem kui tüsistuste risk.