Paclitaxel-gen

Üks paklitakseelil põhinevate kasvajavastaste ja immunomoduleerivate ravimite esindajatest on Paclitaxel-geen - süstelahus, mida toodab India farmaatsiaettevõte Genom Biotech pvt. Ltd.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Näidustused Paclitaxel-gen

Antineoplastilist ravimit Paclitaxel-gen kasutatakse keemiaravi osana munasarjade, piimanäärmete, mitteväikerakulise kopsuvähi ja Kaposi sarkoomi vähiprotsesside korral HIV-positiivsetel patsientidel.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Vabastav vorm

Antineoplastiline ravim Paclitaxel-gen on toodetud intravenoosseks infusiooniks mõeldud süstelahusena.

Ravimit esindab toimeaine paklitakseel, mille sisaldus 1 ml-s on 6 mg.

Täiendavate koostisosade hulka kuuluvad sidrunhape, kastoorõli ja denatureeritud alkohol.

[ 8 ], [ 9 ]

Farmakodünaamika

Ravimit peetakse antimitootiliste tsütostaatiliste kasvajavastaste ravimite tüüpiliseks esindajaks. Selle terapeutilise toime põhimõte on seotud rakkude jagunemise protsessi häirimisega. Paklitaksel-geen takistab mikrotuubide kogunemist tubuliini dimeeridest, normaliseerib käimasolevaid protsesse ja pärsib depolümerisatsiooni, rikkudes dimeeride ja polümeeride tasakaalu viimaste poolel.

Paklitakseel-gen osaleb ebanormaalse mikrotuubulite moodustumise indutseerimises kogu rakutsükli vältel ja indutseerib ka mitmete "radiaalsete" mikrotuubulite moodustumist mitootilise perioodi jooksul, mis põhjustab rakutsükli peatumise G²- või M-faasis.

Paklitakseeli toimel käivitub mitootilise spindli moodustumine. Kasvajarakk lakkab jagunemast, raku skelett ja selle liikuvus on häiritud, rakusisese liikumise ja impulsside transmembraanse ülekande protsessid on häiritud, mis kokkuvõttes viib vähiraku surmani.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Farmakokineetika

Paklitakseel-geni kineetilisi omadusi uuriti, kasutades lahuse kolmetunnist intravenoosset infusiooni koguses 135–175 mg/m².

Keskmine jaotusruumala oli 198–688 liitrit m² kohta. Toimeaine sisaldus vereringes väheneb vastavalt kahefaasilisele kõverale. Annuse suurendamine viib mittelineaarse sõltuvuse tekkeni.

Annuse suurendamine 30% võrra suurendab maksimaalset kontsentratsiooni ja AUC-d vastavalt 75% ja 81%.

Korduvad mitmed infusioonid ei põhjusta toimeaine kuhjumist.

Seondumine plasmavalkudega võib olla vahemikus 89 kuni 98%.

Premedikatsioon tsimetidiini, ranitidiini, deksametasooni ja difenhüdramiiniga ei mõjuta toimeaine seondumist valkudega.

Ainevahetusprotsesse ei ole piisavalt uuritud, kuid on teada, et maksas toimuvad bioloogilised transformatsioonireaktsioonid hüdroksüüli lõpp-produktide moodustumisega. Toimeaine poolväärtusaeg on 3–52,7 tundi, keskmise kliirensi kiirusega 11,6–24 l tunnis m² kohta.

Ravim eritub sapiga.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Annustamine ja manustamine

Enne infusiooni lahjendatakse Paclitaxel-geni lahust 5% glükoosi või soolalahusega, mis sisaldab 0,3–1,2 mg paklitakseeli 1 ml-s.

Paclitaxel-geni tavaline annus on 175 mg/m²: 3-tunnine infusioon üks kord iga kolme nädala järel (kui trombotsüütide arv vereringes on 100 000 või rohkem ja neutrofiilide absoluutarv on 1500/mm³ või rohkem; muudel juhtudel lükatakse ravi edasi, kuni vereanalüüs on taastunud). Kui ravi algstaadiumis tekib patsiendil raske neutropeenia (neutrofiilide absoluutarv alla 500/mm³), mis kestab nädal või kauem, või kui neutropeenia tekib infektsioonide taustal, vähendatakse Paclitaxel-geni annust 20%.

Enne Paclitaxel-geniga ravi alustamist määratakse patsientidele premedikatsioon, mis hõlmab järgmiste ravimite kasutamist:

• glükokortikosteroidhormoonid (nt 20 mg deksametasooni intramuskulaarselt või suu kaudu 12 tundi ja 6 tundi enne paklitakseeli infusiooni);
• antihistamiinikumid (näiteks 50 mg difenhüdramiini intravenoosselt joavooluga pool tundi enne paklitakseeli infusiooni);
• h2-histamiini retseptori blokeerivad ravimid (nt 300 mg tsimetidiini või 50 mg ranitidiini intravenoosselt pool tundi enne paklitakseeli infusiooni).

Paklitakseel-geeni infusioon viiakse läbi membraanfiltri abil, mille rakkude läbimõõt ei ületa 0,22 µm ja mis on sisse ehitatud infusioonisüsteemi. Süsteem ei tohiks sisaldada polüvinüülkloriidist valmistatud osi.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Kasutamine Paclitaxel-gen raseduse ajal

Paclitaxel-geni ravi ja raseduse ning imetamise perioodid on kokkusobimatud.

Vastunäidustused

Paclitaxel-geniga ravi ei ole ette nähtud:

• kui teil on kalduvus ravimi suhtes ülitundlikkusele;
• märkimisväärse neutropeeniaga (alla 1500/1 mm³);
• rasedad ja imetavad patsiendid.

[ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Kõrvalmõjud Paclitaxel-gen

Standardannuses ja õige infusiooni korral ei põhjusta Paclitaxel-geni infusioonilahus tavaliselt kõrvaltoimeid. Toksiline toime võib avalduda vereloome funktsiooni pärssimisena. Neutrofiilia avastatakse umbes 8.–11. päeval ja 22. päeval normaliseerub neutrofiilide arv. Märkimisväärset neutropeeniat avastatakse 27%-l patsientidest: see on lühiajaline ega põhjusta nakkuslikke tüsistusi. Ainult 1%-l juhtudest kestab neljanda astme oluline neutropeenia rohkem kui üks nädal.

Trombotsütopeenia ja aneemia keeruliste juhtude esinemist avastatakse patsientidel, kellel on vähenenud hematopoeetilised reservid (mitmete luumetastaasidega, sagedaste keemiaravi kuuridega).

Paclitaxel-geniga ravi ajal hematopoeetiliste tüsistuste tekke vältimiseks tuleb iganädalaselt jälgida vereanalüüside muutusi ja vajadusel vähendada ravimi infundeeritud kogust.

Ülitundlikkusreaktsioonide vältimiseks manustatakse alati esmalt premedikatsiooni. See võimaldab selliste reaktsioonide raskust vähendada 3%-ni.

Esialgsed ülitundlikkusnähud õhupuuduse, hüpertensiooni ja valu rinnus ilmnevad infusiooni alguses (kolmandal kuni kümnendal minutil). Kui allergia ennetamise meetmeid võetakse õigeaegselt, ei ole vaja infusiooni peatada.

Bradükardia võib esineda 3%-l patsientidest ja vererõhu langus 22%-l. Sellised juhud ei ole täiendava ravi ega infusiooni lõpetamise põhjuseks.

Võimalike häirete vältimiseks on enne infusiooni ja kogu keemiaravi kuuri vältel kohustuslik teha elektrokardiogramm.

Paklitakseel-geen on neurotoksiline ja võib põhjustada mööduvaid perifeerseid sensoorseid neuropaatiaid.

60% patsientidest kogeb lihas- ja liigesevalu.

Juuste väljalangemine on tavaline peaaegu kõigil Paclitaxel-geniga ravitavatel patsientidel.

Lisaks võivad Paclitaxel-geni keemiaravi ajal esineda düspepsia, stomatiidi, maksa transaminaaside aktiivsuse muutuste ja bilirubiini hulga suurenemise tunnuseid.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Üleannustamine

Üleannustamise tunnused on:

• ödeemi välimus;
• valulikud aistingud;
• punetus süstekohas;
• nõrkuse seisund;
• düspepsia;
• vererõhu langus;
• südame löögisageduse aeglustumine;
• nahalööve;
• lokaalse sügeluse tunne.

Diagnostiliste leidude hulka võivad kuuluda: luuüdi funktsiooni pärssimine, mukosiit ja perifeerne neuropaatia.

Üleannustamise korral on ette nähtud sümptomaatiline ravi, kuna spetsiaalseid ravimeid, millel oleks antidoot, ei ole.

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ]

Koostoimed teiste ravimitega

Paklitakseli ja tsisplatiini kombinatsioon põhjustab märkimisväärsemat müelosupressiooni.

Ketokonasooli kasutamine võib pärssida paklitakseeli metaboolseid reaktsioone.

Seerumi doksorubitsiini tase võib suureneda, kui paklitakseeli manustatakse esmalt ja seejärel doksorubitsiini.

Testosterooni, kvertsetiini, etünüülöstradiooli ja retinoehappe preparaadid pärsivad hüdroksüpaklitakseeli moodustumist "in vitro". Selliste preparaatidega nagu CYP 2C8 ja CYP 3A4 substraadid, inhibiitorid ja indutseerijad kombineerimise tulemusena võivad paklitakseeli geeni kineetilised omadused "in vivo" muutuda.

[ 31 ], [ 32 ], [ 33 ]

Ladustamistingimused

Paklitakseeli geeni hoitakse külmkapis, kus temperatuur on püsivalt vahemikus +2 °C kuni +8 °C. Säilitamiskoht peab olema pime ja lastele kättesaamatu.

[ 34 ], [ 35 ], [ 36 ]

Säilitusaeg

Paclitaxel-geni pakendeid säilitatakse kuni 2 aastat.

[ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ]