Ribomustiin

Bendamustiinvesinikkloriid on alküüliv vähivastane ravim, millel on bifunktsionaalne alküüliv toime.

Näidustused ribomustiin

• Kroonilise lümfotsütaarse leukeemia (Binet' staadium B ja C) esmavaliku ravi, kui kombinatsioonravi fludarabiiniga ei ole sobiv.
• Monoteraapia indolentse mitte-Hodgkini lümfoomi korral haiguse progresseerumise korral rituksimabi või rituksimabi sisaldava ravi ajal või 6 kuud pärast seda. - Esmavaliku ravi kombinatsioonis prednisooniga hulgimüeloomi (Dury-Salmoni klassifikatsiooni II staadium progresseerumisega või III staadium) korral üle 65-aastastel patsientidel, kellel tüvirakkude siirdamine ei ole sobiv ja kellel on diagnoosimise ajal kliiniline neuropaatia, kasutades talidomiidi või bortesomiibi.

Vabastav vorm

1 viaal sisaldab 25 mg või 100 mg bendamustiinvesinikkloriidi;

Abiaine: mannitool (E421).

Pulber infusioonilahuse kontsentraadi valmistamiseks.

Peamised füüsikalis-keemilised omadused: valge mikrokristallilise värvusega pulber.

Farmakodünaamika

Bendamustiinvesinikkloriidi antineoplastiline ja tsütotoksiline toime tuleneb peamiselt ühe- ja kaheahelaliste DNA molekulide ristseoste moodustumisest alküülimise tõttu. Selle tulemusena on häiritud DNA maatriksi funktsioon ja selle süntees.

Bendamustiinvesinikkloriidi kasvajavastast toimet on kinnitatud arvukates in vitro uuringutes erinevatel kasvajarakkude liinidel (rinnavähk, mitteväikerakuline ja väikerakuline kopsuvähk, munasarjavähk ja mitmesugused leukeemia tüübid) ning in vivo erinevatel näärmekasvajate, sarkoomi, lümfoomi, leukeemia ja väikerakulise kopsuvähi eksperimentaalsetel mudelitel.

Bendamustiinvesinikkloriidi aktiivsusprofiil oli inimese kasvajarakkudes ilmne ja erines teistest alküülivatest ainetest.

Bendamustiinvesinikkloriidil puudub või on ainult kerge ristresistentsus inimese kasvajarakkude liinides, millel on erinevad resistentsusmehhanismid, mis on vähemalt osaliselt tingitud DNA-ga interaktsioonidest, mis kestavad kauem kui teised alküülivad ained. Lisaks on kliinilised uuringud leidnud, et bendamustiini ja antratsükliinide või alküülivate ainete või rituksimabi vahel ei ole täielikku ristresistentsust. Siiski on väike arv patsiente

Farmakokineetika

Levitamine

Bendamustiini 30-minutilise intravenoosse infusiooni järel annuses 120 mg/m² kehapinna kohta oli poolväärtusaeg 1. faasis (t½) 28,2 minutit. Pärast ravimi 30-minutilist intravenoosset infusiooni oli tsentraalne jaotusruumala 19,3 l. Pärast ravimi boolusannuse manustamist tasakaalukontsentratsioonil oli jaotusruumala 15,8–20,5 l.

Üle 95% toimeainest seondub vereplasma valkudega (peamiselt albumiiniga).

Ainevahetus

Bendamustiinvesinikkloriid metaboliseerub peamiselt maksas. Bendamustiinvesinikkloriidi eritumise peamine tee organismist on selle hüdrolüüs monohüdroksü- ja dihüdroksübendamustiiniks. Tsütokroom P450 isoensüüm CYP 1A2 osaleb N-desmetüülbendamustiini ja metaboliidi gamma-hüdroksübendamustiini moodustumisel maksas. Teised olulised bendamustiini metabolismi rajad hõlmavad seondumist glutatiooniga. In vitro ei inhibeeri bendamustiin CYP 1A4, CYP 2C9/10, CYP 2D6, CYP 2E1 ja CYP ZA4.

Eritumine

Pärast ravimi 30-minutilist infusiooni 12 patsiendile annuses 120 mg/m² oli keskmine kogukliirens 639,4 ml/min. Ligikaudu 20% manustatud annusest eritus uriiniga 24 tunni jooksul.

Uriiniga eritub muutumatul kujul bendamustiin ja selle metaboliidid jaotuvad kahanevas järjekorras järgmiselt: monohüdroksübendamustiin > bendamustiin > dihüdroksübendamustiin > oksüdeeritud metaboliit > N-desmetüülbendamustiin.

Polaarsed metaboliidid erituvad peamiselt sapiga.

Farmakokineetika maksafunktsiooni häire korral

Patsientidel, kellel oli 30–70% kasvaja/metastaatiline organi haaratus ja maksafunktsiooni kerge langus (seerumi bilirubiin < 1,2 mg/dl), võrreldes normaalse maksa- ja neerufunktsiooniga patsientidega, ei täheldatud olulisi erinevusi järgmistes väärtustes: bendamustiini maksimaalne plasmakontsentratsioon (C mah), aeg maksimaalse verekontsentratsiooni saavutamiseks (t mah), farmakokineetilise kõvera alune pindala (AUC), beetafaasi poolväärtusaeg (t1/2β), jaotusruumala, kliirens ja eritumine.

Farmakokineetika neerufunktsiooni häire korral

Patsientidel, kelle kreatiniini kliirens oli > 10 ml/min (sh dialüüsi saavad patsiendid), ei täheldatud võrreldes normaalse maksa- ja neerufunktsiooniga patsientidega olulisi erinevusi beetafaasis (t1/2β), jaotusruumalas ja eritumises.

Eakad patsiendid

Farmakokineetika uuringutes osalesid kuni 84-aastased patsiendid. Bic-faktoril ei ole bendamustiinvesinikkloriidi farmakokineetikale olulist mõju.

Annustamine ja manustamine

Mõeldud manustamiseks 30–60 minuti jooksul.

Ribomustiini kasutatakse ainult kasvajavastase ravi kogemusega arsti järelevalve all. Ravimi kasutamise ajal tuleb rangelt järgida selle kasutamise juhiseid.

Luuüdi funktsiooni pärssimine on seotud keemiaravi suurenenud hematoloogilise toksilisusega. Ravi selle ravimiga ei tohi alustada, kui perifeerse vere leukotsüütide arv on <3×109/l ja/või trombotsüütide arv <75×109/l (vt lõik "Vastunäidustused").

Kroonilise lümfotsütaarse leukeemia monoteraapia

Ribomustiini manustatakse annuses 100 mg/m² ravikuuri 1. ja 2. päeval; ravikuuri korratakse iga 4 nädala järel.

Rituksimabile allumatu indolentse mitte-Hodgkini lümfoomi monoteraapia.

Ribomustiini manustatakse annuses 120 mg/m² ravikuuri 1. ja 2. päeval; ravikuuri korratakse iga 3 nädala järel.

Hulgimüeloom

Ribomustiini kasutatakse annuses 120–150 mg/m² kuuri 1. ja 2. päeval, annuses 60 mg/m² päevas kuuri 1. kuni 4. päevani koos prednisolooniga intravenoosselt või suu kaudu; kuuri korratakse iga 4 nädala järel.

Ravi ravimiga tuleb lõpetada, kui perifeerse vere leukotsüütide arv on <3×109/l ja/või trombotsüütide arv <75×109/l. Ravi võib jätkata, kui leukotsüütide arv tõuseb >4×109/l ja trombotsüütide arv >100×109/l.

Leukotsüütide, neutrofiilide ja trombotsüütide arvu vähenemine täheldatakse reeglina 14–20 päeva pärast, taastumine 3–5 nädala pärast. Ravi ajal on soovitatav jälgida vereanalüüse (vt lõik „Kasutamise iseärasused”).

Mittehematoloogilise toksilisuse korral tuleb annust vähendada vastavalt üldise toksilisuse kriteeriumide halvenemisele esialgse ravikuuri ajal. Soovitatav on annust vähendada 50% üldise toksilisuse kriteeriumide 3. tasemel ja ravimi manustamine lõpetada üldise toksilisuse kriteeriumide 4. tasemel.

Vajadusel tuleb annust vähendada individuaalselt ravikuuri 1. ja 2. päeval.

Kasutamine maksafunktsiooni häirega patsientidel

Farmakokineetiliste andmete põhjal ei ole mõõduka maksafunktsiooni häirega (seerumi bilirubiini tase < 1,2 mg/dl) patsientidel annuse kohandamine vajalik.

Mõõduka maksakahjustusega patsientidel (seerumi bilirubiini tase 1,2–3 mg/dl) on soovitatav annust vähendada 30%. Raske maksakahjustusega patsientidel (seerumi bilirubiini tase > 3 mg/dl) kasutamise kohta andmed puuduvad (vt Vastunäidustused).

Kasutamine neerufunktsiooni häirega patsientidel

Farmakokineetiliste andmete põhjal ei ole kreatiniini kliirensiga > 10 ml/min patsientidel annuse kohandamine vajalik. Raske neerukahjustusega patsientidel on kasutamise kogemus piiratud.

Soovitused infusioonilahuse valmistamiseks.

Lahuse valmistamisel tuleb kaitsta meditsiinipersonali hingamisteid, nahka ja limaskesti (kanda kindaid ja kaitseriietust). Naha ja limaskestadega kokkupuutel tuleb neid pesta seebi ja veega, silma sattumisel loputada füsioloogilise soolalahusega. Võimaluse korral on soovitatav kasutada ühekordselt kasutatavaid spetsiaalseid kaitsevahendeid veekindla imava pinnaga. Rasedad naised ei tohiks tsütostaatikume lahjendada.

Lahuse valmistamiseks lahustatakse Ribomustine'i viaali sisu süstevees allpool näidatud viisil:

• Lisage 25 mg bendamustiinvesinikkloriidi sisaldavasse viaali 10 ml süstevett ja loksutage seejärel viaali.
• 100 mg bendamustiinvesinikkloriidi sisaldavasse viaali lisatakse 40 ml süstevett ja seejärel loksutatakse viaali.

Kohe pärast selge lahuse saamist (tavaliselt 5–10 minuti pärast) lahjendatakse Ribomustine'i koguannus 0,9% naatriumkloriidi lahusega ja lahuse lõppmaht peaks olema umbes 500 ml.

Ribomustiini tohib lahjendada ainult 0,9% naatriumkloriidi lahusega; teisi süstelahuseid ei tohiks kasutada.

Aseptika reegleid tuleb järgida.

Lapsed

Ribomustiini ei kasutata lastel ravimi efektiivsuse ja ohutuse kohta andmete puudumise tõttu.

Vastunäidustused

Ülitundlikkus bendamustiinvesinikkloriidi ja/või mannitool suhtes; imetamisperiood; raske maksapuudulikkus (bilirubiini tase > 3,0 mg/dl); kollatõbi; raske luuüdi supressioon ja märkimisväärsed muutused vere vormielementide arvus (leukotsüütide arvu vähenemine kuni <3 × 109 /l ja/või trombotsüütide arv <75 × 109 /l); kirurgiline sekkumine vähem kui 30 päeva enne ravi; infektsioonid, eriti need, millega kaasneb leukopeenia; kollapalaviku vastase vaktsineerimise periood.

Kõrvalmõjud ribomustiin

Bendamustiinvesinikkloriidi kõige sagedamad kõrvaltoimed on hematoloogilised kõrvaltoimed (leukopeenia, trombotsütopeenia), nahatoksilisus (allergilised reaktsioonid), üldised sümptomid (palavik) ja seedetrakti sümptomid (iiveldus, oksendamine).

MedDRA klass /süsteem /organisatsioon	Väga tihti. ≥ 1/10	Sageli ≥ 1/100 kuni < 1/10	Harva ≥ 1/1000 Kuni < 1/100	Harva ≥ 1/10 000 kuni < 1/1000	Väga harv < 1/10 000	Sagedus teadmata (ei saa olemasolevate andmete põhjal hinnata)
Infektsioonid ja infestatsioonid	NOS-nakkus. Sealhulgas oportunistlikud infektsioonid (nt vöötohatis, tsütomegaloviirus, B-hepatiit)	Pneumotsüstiline Kopsupõletik	Sepsis	Primaarne atüüpiline kopsupõletik
Uus dobro-formatsioon Kvalitatiivne, pahaloomuline	Kasvaja lüüsi sündroom	Müelodüsplastiline sündroom, äge müeloidleukeemia
Vere- ja lümfisüsteem	Leukopeenia NOS*, trombotsütopeenia, lümfopeenia	Verejooks, aneemia, Neutropeenia	Pantsütopeenia	Kaotus Luuüdi	Hemolüüs
Immuunsüsteem	NOS ülitundlikkusreaktsioonid *	Anafülaktiline reaktsioon, anafülaktoidne reaktsioon	Anafülaktiline šokk
Närvisüsteem	Peavalu	Unetus Pearinglus	Unisus Afoonia	Maitsehäired, paresteesia, perifeerne sensoorne neuropaatia, antikolinergiline sündroom, neuroloogilised häired, ataksia, entsefaliit
Südame poolel	Südame funktsionaalsed häired, näiteks südamepekslemine, stenokardia, arütmia	Perikardi efusioon, müokardiinfarkt, südamepuudulikkus	Tahhükardia	Kodade virvendus
Vaskulaarne	Hüpotensioon, hüpertensioon.	Äge tsirkulaarne Vaskulaarne puudulikkus	Flebiit
Hingamissüsteem, rindkere ja mediastiinumi organid.	Kopsufunktsiooni häire	Kopsufibroos
Seedetrakti häired	Iiveldus, sinakas Shafting	Kõhulahtisus, kõhukinnisus, stomatiit	Hemorraagiline ösofagiit, seedetrakti verejooks.
Nahk ja nahaalune kude	Alopeetsia Nahahaigused NAS.	Erüteem, dermatiit, sügelus, makulopapu-kahjustusega lööve, liighigistamine	Stevensi-Johnsoni sündroom, toksiline epidermaalne nekrolüüs, Ravimireaktsioon eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega (DRESS-sündroom)*
Reproduktiivsüsteemi ja piimanäärmete häired	Amenorröa	Viljatus
Maksa ja sapiteede häired	Maksapuudulikkus
Üldised häired, manustamiskoha häired	Limaskestade põletik, Nõrkus, palavik.	Valu, palavik, dehüdratsioon, isutus.	Polüorganpuudulikkus
Laboratoorsed testid	Hemoglobiini langus, kreatiniini ja uurea tõus	Alaniini aminotransferaasi tõus/ Aspartaataminotransferaas, aluseline fosfataas, bilirubiini tase, hüpokaleemia
Neerude ja kuseteede häired	Neerupuudulikkus

NOS - pole teisiti täpsustatud.

* kombinatsioonravi rituksimabiga.

Üksikjuhtudel on teatatud urtikaariast; lokaalsest ärritusest ja tromboflebiidist; pehmete kudede nekroosist pärast juhuslikku manustamist väljaspool veresooni; pantsütopeeniast; B-hepatiidi viiruse taasaktiveerumisest; tuumori lüüsi sündroomist ja anafülaksiast.

Alküleerivaid aineid (sh bendamustiini) saavatel patsientidel on suurenenud müelodüsplastilise sündroomi ja ägeda müeloidleukeemia risk. Sekundaarsed kasvajad võivad tekkida mitu aastat pärast keemiaravi lõpetamist.

Üleannustamine

Maksimaalne talutav annus oli 280 mg/m² ribomustiini 30-minutilise infusioonina üks kord iga 3 nädala järel.

2. astme toksilisuse üldkriteeriumidele vastavad südamehaigused avaldusid isheemiliste EKG muutustena ja neid hinnati piirtasemel annusest sõltuvaks.

Edasises uuringus, kus Ribomustiini manustati 30-minutilise infusioonina ravikuuri 1. ja 2. päeval iga kolme nädala järel, oli maksimaalne talutav annus 180 mg/m². Annust piiravaks toksilisuseks oli 4. astme trombotsütopeenia. Südametoksilisus ei olnud selle raviskeemi puhul annust piiravaks toksilisuseks.

Üleannustamise korral on võimalik kõrvaltoimete ilmingute suurenemine.

Terapeutilised meetmed

Spetsiifilist antidooti ei ole. Hematoloogiliste kõrvaltoimete korrigeerimiseks võib osutuda vajalikuks luuüdi siirdamine ja transfusioonravi (trombotsüüdid, punaste vereliblede mass) või hematoloogiliste kasvufaktorite kasutamine. Bendamustiinvesinikkloriidi või selle metaboliite eemaldatakse dialüüsi ajal ebaolulisel määral.

Koostoimed teiste ravimitega

In vivo uuringuid ei ole läbi viidud.

Ribomustiini samaaegsel kasutamisel müelosupressiivsete ainetega võib ribomustiini ja/või luuüdi mõjutavate ravimite toime tugevneda. Igasugune ravi, mis nõrgestab patsiendi üldist seisundit või pärsib luuüdi funktsiooni, võib suurendada ribomustiini toksilist toimet.

Ribomustiini samaaegne kasutamine tsüklosporiini või takroliimusega võib põhjustada märkimisväärset immunosupressiooni koos lümfoproliferatsiooni riskiga.

Tsütostaatikumid võivad vähendada antikehade tootmist pärast elusvaktsiinidega vaktsineerimist ja suurendada infektsiooniriski, mis võib lõppeda surmaga. Risk on suurem patsientidel, kellel on nõrgenenud immuunsüsteem põhihaiguse tagajärjel.

Bendamustiini metaboliseerib tsütokroom P450 CYP1A2 isoensüüm (vt lõik „Farmakokineetika“). Seega on võimalik koostoime CYP1A2 inhibiitoritega, nagu fluvoksamiin, tsiprofloksatsiin, atsükloviir ja tsimetidiin.

Ladustamistingimused

Hoida valguse eest kaitstult temperatuuril mitte üle 25 °C. Hoida lastele kättesaamatus kohas.

Erijuhised

Müelosupressioon

Bendamustiini kasutavatel patsientidel võib tekkida müelosupressioon, seega on vaja jälgida leukotsüütide, trombotsüütide, hemoglobiini ja neutrofiilide taset vähemalt kord nädalas. Ribomustin-ravi võib jätkata, kui järgmised näitajad on: leukotsüüdid >4×109/l ja trombotsüüdid >100×109/l.

Infektsioonid

Bendamustiini kasutamisel on teatatud tõsistest või surmaga lõppenud infektsioonidest, sh bakteriaalsetest infektsioonidest (kopsupõletik ja sepsis) ja oportunistlike mikroorganismide põhjustatud infektsioonidest (oportunistlikud infektsioonid), näiteks pneumotsüstilise kopsupõletiku, tuulerõugete ja tsütomegaloviiruse põhjustatud infektsioonidest. Pärast bendamustiini kasutamist, peamiselt kombinatsioonis rituksimabi või obinutuzumabiga, on teatatud progresseeruva multifokaalse leukoentsefalopaatia (PML) juhtudest, sh surmaga lõppenud juhtudest.

Bendamustiinvesinikkloriidiga ravi võib põhjustada pikaajalist lümfotsütopeeniat (< 600/μL) ja CD4-positiivsete T-rakkude (T-abistajarakkude) arvu vähenemist (< 200/μL) vähemalt 7-9 kuud pärast ravi lõppu. Lümfotsütopeenia ja CD4-positiivsete T-rakkude arvu vähenemine näivad olevat enam väljendunud, kui bendamustiini kasutatakse kombinatsioonis rituksimabiga. Patsiendid, kellel on bendamustiini kasutamise tõttu leukopeenia ja madal CD4-positiivsete T-rakkude arv, on vastuvõtlikumad (oportunistlike) infektsioonide tekkele. Seega tuleb patsiente ravi ajal jälgida respiratoorse distressi sümptomite suhtes. Patsiente tuleb nõustada, et nad teataksid kohe kõikidest uutest infektsiooninähtudest, sh palavikust või hingamisteede sümptomitest. Kui ilmnevad (oportunistlike) infektsioonide nähud, tuleks kaaluda bendamustiinvesinikkloriidiga ravi lõpetamist.

Uute või süvenevate neuroloogiliste, kognitiivsete või käitumuslike nähtude või sümptomitega patsientidel diferentsiaaldiagnoosi tegemisel tuleb hinnata progresseeruva multifokaalse leukoentsefalopaatia olemasolu. PML-i kahtluse korral tuleb teha vastavad diagnostilised testid ja bendamustiiniravi katkestada, kuni PML-i esinemine on välistatud.

B-hepatiidi taasaktiveerimine

Kroonilise B-hepatiidiga patsientidel tekib pärast ravi bendamustiinvesinikkloriidiga haiguse taasaktiveerumine. Mõnel juhul on täheldatud ägedat maksapuudulikkust, sealhulgas surmaga lõppenud tulemust. Enne ravi alustamist bendamustiinvesinikkloriidiga tuleb patsiente testida HBV-nakkuse suhtes. Enne ravi alustamist peaksid patsiendid, kellel on B-hepatiidi testi tulemused positiivsed (sh aktiivse haigusega patsiendid), ja patsiendid, kellel on ravi ajal HBV-nakkuse tulemused positiivsed, konsulteerima arstiga (hepatoloogiga). HBV-kandjaid, kes vajavad ravi bendamustiinvesinikkloriidiga, tuleb kogu ravikuuri jooksul ja mitu kuud pärast ravi lõppu hoolikalt jälgida HBV-nakkuse aktiivsete ilmingute sümptomite suhtes.

Nahareaktsioonid

On teatatud nahareaktsioonidest, sh lööbest, toksilistest nahareaktsioonidest ja bulloosse eksanteemi tekkest. Bendamustiinvesinikkloriidi kasutamisega seoses on teatatud Stevensi-Johnsoni sündroomist, toksilisest epidermaalsest nekrolüüsist ja süsteemsetest sümptomitest (DRESS-sündroom), mis mõnikord on lõppenud surmaga.

Bendamustiinvesinikkloriidi kasutamisel koos teiste vähivastaste ravimitega on esinenud mõningaid reaktsioone, seega ei saa põhjuslikku seost selgelt kindlaks teha. Tekkinud nahareaktsioonid võivad ravi jätkudes progresseeruda ja nende ilmingud võivad süveneda. Kui nahareaktsioonid süvenevad, tuleb ribostomiini manustamine katkestada. Raskete nahareaktsioonide korral, kui kahtlustatakse põhjuslikku seost bendamustiiniga, tuleb ravimi kasutamine lõpetada.

Südame häired

Bendamustiinvesinikkloriidiga ravi ajal tuleb südamehaigusega patsientidel jälgida vere kaaliumisisaldust ja kasutada kaaliumipreparaate, kui kaaliumisisaldus on < 3,5 mmol/l, ning teha elektrokardiograafilist monitooringut.

Bendamustiinravi ajal on teatatud surmaga lõppenud müokardiinfarktist ja südamepuudulikkusest. Südamehaigusega või südamehaiguse anamneesiga patsiente tuleb hoolikalt jälgida.

Iiveldus, oksendamine

Iivelduse ja oksendamise sümptomaatiliseks raviks tuleks kasutada antiemeetilisi ravimeid.

Kasvaja lüüsi sündroom

Kliinilistes uuringutes on teatatud tuumorilüüsi sündroomist (TLS). See tekib tavaliselt 48 tunni jooksul pärast ravimi esimest annust ja ravimata jätmisel võib see viia OPN-i ja surmani. Enne ravi rakendatakse profülaktilisi meetmeid, nagu piisav hüdratsioon, vere keemilise koostise (eriti kaaliumi ja kusihappe taseme) hoolikas jälgimine ning hüpourikeemiliste ainete (allopurinool ja razburikaas) kasutamine.

Bendamustiini ja allopurinooli samaaegsel kasutamisel on teatatud mitmest Stevensi-Johnsoni sündroomi ja toksilise epidermaalse nekrolüüsi juhtumist.

Anafülaksia

Kliinilistes uuringutes on bendamustiini infusioonireaktsioone sageli esinenud. Sümptomid olid tavaliselt kerged ja hõlmasid palavikku, külmavärinaid, sügelust ja löövet. Harva on esinenud raskeid anafülaktilisi ja anafülaktoidseid reaktsioone. Pärast esimest ravitsüklit tuleks patsientidelt küsida infusioonireaktsioonidele iseloomulike sümptomite kohta anamneesis. Patsientide puhul, kellel on anamneesis infusioonireaktsioone, tuleks kaaluda selliste reaktsioonide ennetamise meetmeid, sealhulgas antihistamiinikumide, palavikualandajate ja kortikosteroidide kasutamist.

Patsientidele, kellel on esinenud III või kõrgema astme allergilisi reaktsioone, ei tohiks ravimit uuesti välja kirjutada.

Mittemelanoomne nahavähk

Kliinilistes uuringutes täheldati bendamustiini sisaldavat ravi saavatel patsientidel suurenenud riski mittemelanoomse nahavähi (basaloom ja lamerakk-vähk) tekkeks. Kõigil patsientidel, eriti neil, kellel on nahavähi riskitegurid, on soovitatav perioodiline nahakontroll.

Rasestumisvastased vahendid

Bendamustiinvesinikkloriidil on teratogeenne ja mutageenne toime. Naised peaksid ravi ajal kasutama tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid raseduse vältimiseks. Meespatsientidel on soovitatav kasutada tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid ravi ajal ja 6 kuud pärast ravimi kasutamist. Enne ravi bendamustiinvesinikkloriidiga on soovitatav kaaluda sperma säilitamist pöördumatu viljatuse võimaluse tõttu.

Ekstravasatsioon

Ekstravasatsiooni korral tuleb infusioon koheselt lõpetada. Pärast lühikest aspiratsiooni tuleb nõel eemaldada. Ekstravasatsiooni piirkonda tuleb jahutada; tõstke käsi, kust ekstravasatsioon tekkis. Kortikosteroidide ja adjuvantravi kasutamine ei anna olulist paranemist.

Kasutamine raseduse või imetamise ajal.

Rasedus

Ribomustiini kasutamise kohta raseduse ajal ei ole piisavalt andmeid. Prekliinilistes uuringutes on bendamustiinil embrüo-/fetotoksiline, teratogeenne ja genotoksiline toime. Rasedatele ei tohi seda ravimit välja kirjutada, välja arvatud elutähtsatel näidustustel. Naist tuleb teavitada võimalikust ohust sündimata lapsele. Kui rasedus ilmneb ravi ajal, on vajalik geneetiline nõustamine.

Rasestumisvastased vahendid

Enne ravi ja ravi ajal on soovitatav kasutada tõhusaid rasestumisvastaseid meetodeid.

Meespatsientidel soovitatakse ravi ajal ja 6 kuud pärast ravimi kasutamist isadust vältida. Pöördumatu viljatuse võimaluse tõttu on enne bendamustiinvesinikkloriidiga ravi soovitatav sperma säilitamine.

Imetamine

Ei ole teada, kas bendamustiin eritub rinnapiima, seetõttu on bendamustiinvesinikkloriidi manustamine imetamise ajal vastunäidustatud (vt lõik "Vastunäidustused"). Kui bendamustiinvesinikkloriidi kasutamine imetamise ajal osutub vajalikuks, tuleb rinnaga toitmine lõpetada.

Võime mõjutada reaktsioonikiirust mootorsõidukite või muude mehhanismide juhtimisel

Ribomustiinil on märkimisväärne mõju autojuhtimise ja muude mehhanismide võimele.

Rybomustine'iga ravi ajal on teatatud ataksiast, perifeersest neuropaatiast ja unisusest (vt lõik "Kõrvaltoimed"). Patsiente tuleb hoiatada, et selliste reaktsioonide ilmnemisel tuleks vältida mootorsõidukite juhtimist ja muude mehhanismidega töötamist.

Säilitusaeg

3 aastat.