Akupressuur osteoartriidi korral: kuidas blokeerida valu ja põletikku ioonkanalite kaudu

Osteoartriit (OA) mõjutab sadu miljoneid inimesi, põhjustades liigesekõhre hävimist, põletikku ja kroonilist valu. Seni on kõik saadaolevad ravimid leevendanud ainult sümptomeid, ilma et need peataksid patogeneesi. Uus ülevaade ajakirjas Trends in Pharmacological Sciences võtab kokku kasvava tõendusmaterjali selle kohta, et membraaniioonkanalid on kondrotsüütide elu ja valu tajumist reguleerivate protsesside „epikeskmes“ ning on seetõttu peamised terapeutilised sihtmärgid.

Peamised "mängijad" ja nende rollid

1. Nav1.7 (naatriumikanal)

   • Ekspresseerub notsitseptoritel sünoviumis ja kõhre ümbruses.

   • Parandab valusignaalide ülekannet liigesest seljaaju.

   • Precision Nav1.7 blokaatorid näitavad juba prekliinilistes etappides võimast valuvaigistavat toimet ilma üldnarkoosita.

2. TRP-kanalid (TRPV1, TRPA1 jne)

   • Nad tajuvad füüsikalisi ja keemilisi ärritajaid (temperatuur, oksiidimediaatorid).

   • Nende ümberkonfiguratsioon OA-s viib valuretseptorite ülitundlikkuseni.

   • TRPV1 antagonistid vähendavad osteoartriidi mudelis sünoviaalvalu ja turset.

3. Piezo1/2 (mehaanosensorsed kanalid)

   • Kriitiline kondrotsüütide mehanotransduktsiooni jaoks: reageerib kõhre kokkusurumisele ja venitamisele, reguleerib Ca²⁺ sisenemist.

   • Sünoviaalvedeliku kroonilise ülekoormuse korral vallandab nende üleaktiveerimine kaltsiumistressi kaskaadi, mis viib kondrotsüütide apoptoosini.

   • Prekliinilistes uuringutes kaitsevad pieso inhibiitorid kõhre ja parandavad liikuvust.

4. P2X retseptorid (P2X3, P2X7)

   • Ligandiga sõltuvad ioonkanalid, mida aktiveerivad rakuvälised ja rakusisesed ATP-d.

   • ATP agregatsioon põletikulises liigeses kutsub esile pikaajalise notsitseptsiooni ja põletikku soodustavate tsütokiinide vabanemise P2X7 kaudu.

   • P2X7 vastased monoklonaalsed antikehad vähendavad kõhre turset ja põletiku markereid.

5. ASIC (happeandurid ioonkanalid) ja kloriidikanalid

   • Põletikulistes liigestes registreeritakse pH lokaalne langus, mis suurendab valu.

   • Nende aktiivsuse moduleerimine normaliseerib rakusisest pH-d ja hoiab ära maatriksi lagunemise.

Terapeutilised strateegiad

• Väikese molekuliga blokaatorid: paljud neist on juba jõudnud prekliinilisse faasi, näidates valu vähenemist, kõhre kadu ja põletikku roti- ja küülikumudelites.
• Bioloogilised agendid: antikehad ja bioloogilised "häirivad" fragmendid sihivad kanalite ainulaadseid allosteerilisi saite, säilitades samal ajal teistes kudedes normaalse füsioloogia.
• Geeniteraapia: AAV-vektorite või lipiidnanosakeste kasutamine siRNA või CRISPR/Cas9 konstruktide kohaletoimetamiseks, mille eesmärk on kahjulike ioonkanalite ekspressiooni vähendamine otse kondrotsüütides.
• Ümberpositsioneerimine: OA-patsientidel testitakse juba litsentseeritud kopsu- või neuroloogiliste haiguste ravimeid, mis on suunatud identsetele kanalitele, kiirendades kliinilisi uuringuid.

Probleemid ja lahendused

1. Selektiivsus

• Paljud kanalid esinevad ka teistes kudedes (närvid, kardiomüotsüüdid).
• Lahendus: lokaalne manustamine (geelid, implantaadid) ja kontrollitud vabanemine pH- ja ensüümitundlike kandjate kaudu, nii et ravim toimib ainult liigeseõõnes.

2. Patsiendikeskne teraapia

• OA on heterogeenne haigus: erinevatel patsientidel domineerivad mehanotransduktsioon, põletik või notsitseptsioon.
• Lahendus: Biomarkerite skriining (spetsiifilise kanali suurenenud ekspressiooni tuvastamine sünoviumis) patsientide stratifitseerimiseks ja sobivaima blokaatori määramiseks.

Autorid toovad esile neli põhipunkti:

1. Ioonkanalite keskne roll OA patogeneesis
   „Oleme näidanud, et lisaks põletikule ja mehaanilisele hõõrdumisele mõjutab ka Nav1.7, TRP ja piesokanalite moonutus otseselt kondrotsüütide ellujäämist ja valu tajumist,“ märgib ülevaate juhtiv autor.

2. Selektiivse modulatsiooni potentsiaal
   „Väikesed molekulid ja allosteerilised antikehad, mis on suunatud spetsiifilistele kanali alatüübi variantidele, on prekliinilistes mudelites juba näidanud kõhre lagunemise pärssimist ilma süsteemsete kõrvaltoimeteta,“ rõhutab kaasautor dr I. Kim.

3. Olemasolevate ravimite ümberpositsioneerimine
   „Neuroloogia (Nav1.7 blokaatorid) või pulmonaalhüpertensiooni (TRP-kanali modulaatorid) jaoks väljatöötatud ravimeid saab kiiresti osteoartriidikliinikusse üle kanda, mis kiirendab oluliselt uute ravimeetodite tekkimist,“ lisab dr A. Patel.

4. Patsientide stratifitseerimise vajadus
   „OA võib olla „mehaanotransduktiivne“, „põletikuline“ või „notsitseptiivne“ – oluline on kindlaks teha, millised kanalid konkreetsel patsiendil domineerivad, et määrata sihipäraseid inhibiitoreid ja saavutada maksimaalne efektiivsus,“ võtab dr S. Lee kokku.

Väljavaated

Ülevaate autorite sõnul võib kombineeritud lähenemisviis – mitme võtmekanali samaaegne sihtimine – pakkuda sümptomite täielikumat leevendust ja aeglustada osteoartriidi progresseerumist. Lisaks lubab ioonkanalitel põhineva täppisravimi väljatöötamine osteoartriidi raviks personaalseid „nutikaid“ ravimeid, mis suudavad mitte ainult valu „välja lülitada“, vaid ka säilitada kõhrerakkude elujõulisust minimaalse süsteemse toimega.