Kui on oluline, kust sa oma geeni said: kuidas "vanemlik päritolu" muudab meie iseloomujooni

Sama DNA-täht võib toimida erinevalt olenevalt sellest, kas see pärineb emalt või isalt. Seda nimetatakse päritoluvanema efektiks (POE). Klassikaline näide on imprinting: genoomi mõnes osas toimib ainult geeni ema- või isapoolne koopia. Uus uuring ajakirjas Nature näitab, et sellistel efektidel on märkimisväärne mõju kasvule, ainevahetusele ja teistele keerukatele omadustele – ja see juhtus sadade tuhandete inimeste puhul, isegi ilma vanemate DNA-ta.

Miks see oluline on?

Enamik geneetilisi uuringuid eeldab lihtsat mudelit: variandi mõju sõltub ainult sellest, mitu koopiat teil sellest on (0, 1 või 2) – ja pole vahet, kellelt te need koopiad pärisite. Kuid loodus mängib mõnikord peenemat mängu. Evolutsiooni "vanemate konflikti" hüpoteesi kohaselt on isapoolsetel alleelidel suurem tõenäosus "suruda" järglasi pikemaks kasvama ja ressursse tarbima, samas kui emapoolsetel alleelidel on suurem tõenäosus neid säilitada. Kui see on tõsi, peaksime nägema "ema" ja "isa" variantide vastandlikke mõjusid kasvu ja ainevahetusega seotud tunnuste osas. Seni on laia tunnuste valiku kohta olnud vähe veenvaid andmeid: biopankades on osalejate genotüübid, kuid tavaliselt mitte nende emade ja isade genotüübid.

Peamine nipp: kuidas mõista alleeli päritolu ilma vanemate genotüüpideta

Autorid pakkusid välja elegantse "asendusvanemate" meetodi. Esmalt õmblevad nad inimese kromosoomid kaheks pikaks haplotüübi "paelaks" - tavapäraselt genoomi "vasakuks" ja "paremaks" pooleks. Seejärel selgitavad nad välja, milline neist paeladest langeb kõige sagedamini kokku ema- või isaliini sugulaste rühmaga. Selleks kasutavad nad:

• vasted X-kromosoomis meestel ja mitokondriaalses DNA-s (alati emapoolses), et tähistada "emapoolset poolt";
• teave õdede-vendade rekombinatsioonikaardil esinevate sooliste erinevuste kohta, et märgistada piirkondi ema- või isapoolseteks;
• interkromosomaalne "faasimine" piirkondades, mida jagatakse biopangas esimese/teise sugulasega.

Sel viisil suutsid nad kindlaks teha 109 385 Ühendkuningriigi biopanga osaleja alleelide vanemliku päritolu – ilma ühe vanema genotüübita. Seejärel kontrollisid nad tulemusi Eesti biopangas (kuni 85 050 inimest) ja Norra biopanga kohordis (42 346 last koos vanematega).

Mida sa täpselt otsisid?

Meeskond viis läbi kaks suurt genoomi skaneerimist:

1. 59 keerulist tunnust (pikkus, kehamassiindeks, II tüüpi diabeet, vere lipiidid jne) – võrreldes, kui palju tugevam on iga variant, kui see on päritud emalt võrreldes isaga.
2. >14 000 pQTL - geneetilised mõjutused vere valgusisaldusele.

Eesmärk: leida valdkondi, kus „ema” ja „isa” koopiad tekitavad erinevaid, isegi vastandlikke efekte.

Peamised tulemused

• Tunnuste ja valkude lõikes leiti üle 30 tugeva POE-signaali, kusjuures oluline osa oli kasvu/IGF-1 ja metabolismi (nt II tüüpi diabeet ja triglütseriidid) puhul. Enam kui kolmandikul lookustest olid „ema“ ja „isa“ alleelide mõjud vastassuunas, just nagu konfliktihüpotees ennustas.
• Valideerimine toimis muljetavaldavalt: ≈87% testitud seostest kinnitati sõltumatutes kohortides.
• Vanematest sõltumatu lähenemine laieneb biopankadele: see suurendas Ühendkuningriigi biopanga valimit ~109 000 inimeseni ja koos replikatsioonidega andis tulemuseks kuni 236 781 osaleja analüüsi.

Mida see praktikas tähendab?

• Meditsiiniline geneetika. Mitmete tunnuste puhul saab polügeensetest mudelitest saadud ennustusi parandada, võttes arvesse, kellelt alleel päritud on. Kujutage ette kahte inimest, kellel on identsed variandid, kuid üks sai „riski“ oma emalt, teine isalt. Nende tegelikud riskid võivad erineda, eriti metaboolsete fenotüüpide puhul.
• Arengubioloogia. Inimeste reaalsetes andmetes näeme pikaajalist evolutsioonilist "tingimist" vanemlike strateegiate vahel: kasv, energia, reservid. See pole lihtsalt "õpiku" imprinting; mõned POE-d tekivad väljaspool klassikalisi imprinted-klastreid, mis vihjab täiendavatele mehhanismidele (regulatsioon transis, keskkonnamõjud, vanemlik kasvatus).
• Biopangad ja epidemioloogia. On tekkinud vahendid POE õppimiseks suurtes andmekogumites, kus perekondlikud genotüübid pole saadaval. See avab tee teadaolevate GWAS-signaalide ümberhindamiseks ema/isa mõju seisukohast.

Olulised lahtiütlused

• Kuigi osa POE-st on seletatav imprintinguga, mitte kogu see - võimalikud on ka keskkonnakanalid (vanemlik hoolitsus, emakasisesed tegurid). Neid on isegi uute meetoditega raske täielikult eraldada.
• Nagu tavapäraste globaalse soojenemise uuringute puhul, on efektid väikesed: need on polügeenses pildis lööbed, mitte „saatuse lülitid“.
• Meetod nõuab kvaliteetset faasimist ja piisavat arvu sugulasi andmebaasis; populatsioonides, kus biopangad on väiksemad, võib vanemate „märgistamine“ olla keerulisem.

Mis edasi saab?

Integreerida POE konkreetsete haiguste (2. tüüpi diabeet, düslipideemiad) polügeensetesse riskidesse ja testida, kas see parandab kliinilises praktikas riskide kihistumist. 2) Seostada POE lookused koespetsiifiliste imprintingu-, metülatsiooni- ja ekspressioonikaartidega, et mehhanismi mõista. 3) Laiendada lähenemisviisi mitmekesisematele populatsioonidele, kus sugulusmustrid ja alleelide sagedused on erinevad.

Kokkuvõte

See töö näitab veenvalt, et inimese geneetikas pole oluline mitte ainult alleelide komplekt, vaid ka see, kust need pärinevad. Mitmete võtmetunnuste puhul, alates pikkusest kuni lipiidide ainevahetuseni, muudab vanemate päritolu tõepoolest võrrandit. Ja nüüd on meil olemas tohutu viis selle selgitamiseks – isegi kui vanemate genotüüpe pole kusagil leida.