Kuidas nikotiinamiid ja roheline tee käivitavad Alzheimeri tõve korral enesepuhastumist

GeroScience'i Instituudi teadlased (RA Santana, JM McWhirt, GJ Brewer ja kolleegid) leidsid, et guanosiintrifosfaadi (GTP) puudus vananevates neuronites häirib toksiliste β-amüloidnaastude eemaldamist ning nikotiinamiidi ja rohelise tee polüfenooli EGCG kombinatsioon taastab GTP varusid, "lähtestab" endotsütoosi ja autofaagia ning kaitseb rakke surma eest. Uuring avaldati ajakirjas GeroScience.

Miks see oluline on?

Alzheimeri tõve (AT) korral kogunevad ajus β-amüloidi (Aβ) agregaadid, mis häirivad sünapse ja viivad neuronite surmani. Seni on enamik terapeutilisi jõupingutusi olnud suunatud Aβ otsesele hävitamisele või neuronite kaitsmisele sellega seotud toksiliste mõjude eest. Uus töö avab alternatiivse tee: neuronite energia tasakaalu reguleerimine, et taastada nende võime ennast puhastada.

GTP defitsiit pärsib kliirensit

• GTP roll: Lisaks ATP-le on GTP vajalik GTP-aktiivsete GTPaaside (nt Rab7, Arl8b) toimimiseks, mis reguleerivad rakusisest transporti ja fago-/endotsütoosi.
• Vanusega seotud muutused: Vananedes ja 3×Tg-AD transgeenses hiiremudelis vähenevad hipokampuse neuronites vaba GTP varud, mis häirivad Rab7 ja Arl8b funktsiooni ning blokeerivad autofaagilise voo.

Laboratoorsed uuringud

1. GEVAL-andur: Geneetiliselt programmeeritud GEVAL-anduri abil mõõtsid teadlased elavates neuronites reaalajas GTP/GDP taset. Vanades rakkudes oli GTP/GDP suhe 40–50% madalam kui noortes rakkudes.

2. Fago- ja endotsütoosi moduleerimine:

   • Rapamütsiin (autofaagia stimulaator) vähendas ootamatult GTP-d veelgi, süvendades energiakriisi ja kiirendades rakkude surma.

   • Bafilomütsiin (lüsosomaalse fusiooni inhibiitor) suurendas GTP-d, kuid blokeeris kliirensit, mis kahjustas ka neuroneid.

3. Naase noorusesse molekulide abil:

• Vanade neuronite inkubeerimine 16 tunni jooksul 2 mM nikotiinamiidiga (NAD⁺ eelkäija) ja 2 µM rohelisest teest saadud EGCG-ga taastas GTP taseme noorte rakkude tasemele.
• See viis Rab7-vahendatud endotsütoosi ja Arl8b-sõltuva autofaagia aktiveerumiseni, mille tulemuseks oli:
  • Rakusiseste Aβ agregaatide märkimisväärne eemaldamine,
  • Neuronaalse ellujäämise parandamine 30–40% võrra,
  • Oksüdatiivse stressi markerite (valkude nitreerimine) vähenemine.

Autorite tsitaadid

„Oleme näidanud, et vanusega seotud GTP defitsiit neuronites ei ole vananemise pöördumatu osa, vaid ravitav sihtmärk. Selle taastamine sõna otseses mõttes „taaskäivitab” fagotsütoosi ja endotsütoosi, võimaldades rakkudel iseseisvalt toksiinidest vabaneda,“ kommenteerib uuringu juht dr Ricardo Santana.

„EGCG-d ja nikotiinamiidi kasutatakse juba kliinikus ning nüüd on selge, kuidas nende kombinatsioon saab otseselt mõjutada neuronaalset proteostaasi ja potentsiaalselt aeglustada või isegi pöörata tagasi Alzheimeri tõve progresseerumist,“ lisab kaasautor professor James McWhirt.

Autorid toovad eriti esile kolm olulist punkti:

1. GTP defitsiit kui pöörduv sihtmärk
   „Alzheimeri tõve varajast staadiumi iseloomustab pigem GTP energia funktsionaalne defitsiit kui neuronite täielik surm,“ märgib dr Ricardo Santana. „GTP taastamisega lähtestame sisuliselt rakkude isepuhastusmehhanismid ja anname neuronitele võimaluse ellu jääda.“

2. Nikotiinamiidi ja EGCG sünergia
   „Nikotiinamiid osaleb NAD⁺ regenereerimises ja toetab kaudselt GTP biosünteesi, samas kui EGCG aktiveerib antioksüdantide radasid Nrf2 kaudu,“ selgitab professor James McWhirt. „Nende kombinatsioonil oli üllatavalt võimas mõju autofaagia ja endotsütoosi taastamisele.“

3. Kiirendatud tee kliinikusse
   „Mõlemad komponendid on juba kliinilises kasutuses ja neil on soodne ohutusprofiil,“ lisab dr Grant Brewer. „See avab reaalse võimaluse testida patsiente varajaste sümptomitega, et kinnitada meie esialgseid tulemusi ja liikuda kiiresti ravi juurde.“

Kliinilise rakenduse väljavaated

• Saadaval olevad koostisosad: nikotiinamiid ja EGCG on loetletud ohutute toidulisanditena, mis hõlbustab üleminekut kliinilistele uuringutele.
• Katseprogramm: Teadlased plaanivad Alzheimeri tõve algstaadiumis patsientidel läbi viia pilootuuringuid, et hinnata annust, ravi kestust ja talutavust.
• Uudsed terapeutilised sihtmärgid: neuronaalse GTP energia taastamine võib täiendada olemasolevaid Aβ ja tau patoloogiale suunatud lähenemisviise, luues terviklikke ravistrateegiaid.

Kokkuvõte: See uuring tuvastab GTP-energiapuuduse kui mürgiste valkude akumuleerumise peamise pöörduva põhjuse ning pakub välja molekulaarse „võtme“ – nikotiinamiidi ja EGCG kombinatsiooni – neuronite isepuhastuvuse taastamiseks ja neurodegeneratsiooni eest kaitsmiseks.