Rasvumisvastased ravimid testitakse: kuidas kaalulangetusravimid mõjutavad luid

Ajakirjas Diabetes, Obesity and Metabolism avaldatud uus kriitiline ülevaade võtab kokku praegused tõendid juhtivate rasvumisvastaste ravimite mõju kohta luude ainevahetusele ülekaalulistel ja rasvunud inimestel. Autorid märgivad, et koos rasvamassi vähenemisega kaovad kaalulanguse ajal paratamatult ka lihas- ja luukude, mistõttu on rasvumisvastaste ravimite mõju uurimine luustiku tervisele eriti oluline.

Probleemi taust ja olulisus

Ülekaalulisuse farmakoloogiline ravi on viimastel aastatel teinud märkimisväärseid edusamme tänu väga tõhusate ravimite väljatöötamisele, kuid koos rasvamassi vähenemisega kannatavad paratamatult ka lihas- ja luukude. Luukadu suurendab osteopenia ja luumurdude riski, mis on eriti oluline rasvunud inimeste jaoks, kes soovivad pikaajalist kaalulangust. Uue ülevaate eesmärk on kriitiliselt hinnata olemasolevaid andmeid peamiste rasvumisvastaste ainete mõju kohta luu ainevahetusele, sealhulgas luu ainevahetuse markeritele (BTM), luu mineraalsele tihedusele (BMD) ja luumurdude riskile.

1. GLP-1R agonistid

Glükagoonilaadse peptiidi-1 retseptori (GLP-1R) agonistid, sealhulgas liroglutiid ja semaglutiid, stimuleerivad prekliinilistes uuringutes osteoblaste ja vähendavad osteoklastide aktiivsust, potentsiaalselt luud kaitstes. Kliinilistes uuringutes on luukoe uuenemise markerid ja luutihedus aga tavaliselt neutraalsed või vaid veidi vähenenud ning need muutused ei saavuta kliiniliselt olulist taset. Metaanalüüsid ja randomiseeritud kontrollitud uuringud ei ole leidnud GLP-1R agonistide terapeutiliste annuste korral statistiliselt olulist luumurdude riski suurenemist.

2. Kahe- ja kolmekordsed inkretiini analoogid

Inkretiini retseptori agonistide uudsed kombinatsioonid on prekliinilistes mudelites näidanud potentsiaalselt positiivset mõju luukoele.

• GLP-1R/GIPR agonistid (tizepatiid) ja GLP-1R/GCGR agonistid stimuleerivad osteoblastide moodustumist ja pärsivad luu resorptsiooni, nagu on kinnitatud uuringutes rasvumise loommudelites.
• Kolmikagonistid (GLP-1R/GIPR/GCGR) näitavad prekliinilistes andmetes samuti soodsat tasakaalu luukoe antikataboolse ja anaboolse toime vahel, kuid kliinilised andmed BMD-le ja luumurdude riskile avalduva mõju kohta praegu puuduvad.

3. Amüliini analoogid

Amüliini analoogide (nt pramlintiidi) esialgsed prekliinilised uuringud näitavad osteogeneesi stimuleerimist ja luu resorptsiooni pärssimist rakukultuurides ja näriliste mudelites. Amüliini ravimite mõju kohta luumassile pole veel kliinilisi uuringuid tehtud, mis vajab edasisi uuringuid.

4. Aktiviini retseptori II tüüpi antagonistid (ActRII)

ActRII blokaatorid (nt bimagrumab) on eriti paljutõotav rühm – need mitte ainult ei soodusta rasva kadu, vaid säilitavad või isegi suurendavad lihas- ja luumassi. Hiirtega läbi viidud prekliinilistes uuringutes põhjustas ActRII antagonisti ja semaglutiidi kombinatsioon märkimisväärset kaalulangust ja samaaegset lihasmassi suurenemist ilma luutiheduse vähenemiseta. Need leiud muudavad ActRII inhibiitorid paljutõotavaks täienduseks inkretiinravimitele, et minimeerida skeleti kõrvaltoimeid.

5. Muud ravimirühmad

• Opioidretseptorid ja setmelanotiid: Luukoele avaldatava mõju kohta andmed peaaegu puuduvad, mis ei võimalda hinnata skeleti ohutust.
• Fentermiini/topiramaadi kombinatsioon: Mehhanistlike kaalutluste ja piiratud andmete põhjal on oletatav negatiivne mõju luutihedusele ja osteoklastide aktiivsuse suurenemine, kuid spetsiifilised kliinilised uuringud puuduvad.
• Orlistaat: Väga piiratud kliinilised andmed viitavad neutraalsele mõjule luukoe uuenemise markeritele ja luutihedusele, kuid pikaajalistel randomiseeritud uuringutel on vähe statistilist võimsust lõplike järelduste tegemiseks.

Kliinilised leiud ja soovitused

1. Luude tervise jälgimine: Kõigil patsientidel, kes alustavad rasvumisvastast ravi, eriti pikaajalist, tuleb regulaarselt hinnata luutihedust ja luukoe uuenemise markereid (BTM-e).
2. Ravi optimeerimine: osteopenia ja luumurdude riskitegurite esinemisel on soovitatav kaaluda ActRII antagonistide kombinatsioone inkretiinravimitega või lisada spetsiifiline osteoprotektiivne ravi (bisfosfonaadid, denosumab).
3. Edasised uuringud: Vähemalt 2–3 aastat kestvate mitmekeskuseliste kliiniliste uuringute läbiviimiseks, et hinnata kahe- ja kolmekordsete inkretiinide, amüliini analoogide ja ActRII blokaatorite mõju murdepunktile ja pikaajalisele luutiheduse dünaamikale, on vaja vähemalt 2–3 aastat kestvaid mitmekeskuselisi kliinilisi uuringuid.

Allpool on toodud ülevaate autorite peamised kommentaarid ja soovitused:

• Prof. AD Anastassilakis (juhtiv autor):
  „Luu ainevahetuse parameetrite ja luu mineraalse tiheduse jälgimine peaks olema farmakoloogiliste kaalulangetusprogrammide lahutamatu osa. Soovitame arstidel enne ravi alustamist hinnata luutihedust ja korrata hindamist vähemalt kord aastas patsientidel, kellel on suur luumurrurisk.“

• Dotsent EV Marinis:
  „Kuigi prekliinilised andmed kahe- ja kolmekordsete inkretiini agonistide kohta tunduvad väga julgustavad, vajame pikaajalisi kliinilisi uuringuid, et kinnitada nende ohutust skeletile ja mõista luukoe rakkudega interaktsioonimehhanisme.“

• Prof. KL Phillips:
  „ActRII blokaatorid esindavad revolutsioonilist lähenemist: vähendavad samaaegselt rasvamassi, säilitades samal ajal lihas- ja luukoe. Meie loomkatsetes on nende ravimite kombineerimine semaglutiidiga andnud muljetavaldavaid tulemusi – loodame näha sarnaseid efekte ka kliinikus.“

• Dotsent MG Rakhman:
  „Andmete puudumine setmelanotiidi ja opioidretseptori antagonistide kohta on meie pildil pimeala. Julgustame kolleege läbi viima eriuuringuid, et teha kindlaks, kas nende ravimite kaasamine osteopenia riskiga patsientide ravialgoritmidesse on mõttekas.“

• Prof. PI Smirnov:
  "Oluline on meeles pidada terviklikku lähenemist: kaalulangus on efektiivne ainult koos endokrinoloogi, toitumisspetsialisti ja luu ainevahetuse spetsialisti jälgimisega. Ainult sel viisil saame minimeerida kõrvaltoimeid ja tagada patsientide pikaajalise tervise."

Seega, hoolimata enamiku uute rasvumisvastaste ravimite üldisest neutraalsest või kergelt negatiivsest mõjust luukoele, võib õige kombinatsiooni valik ja jälgimine oluliselt vähendada skeleti tüsistuste riski rasvunud patsientidel.