Tüvirakud Downi sündroomi ja Alzheimeri tõve vastu: ühised sihtmärgid ja personaalsed lähenemisviisid

Tohoku Ülikooli (Jaapan) Tohoku meditsiinilise megapanga organisatsiooni teadlased on avaldanud tüvirakkude uurimise ja teraapia alal põhjaliku ülevaate praegustest ja paljulubavatest tüvirakkude lähenemisviisidest Downi sündroomi (DS) ja Alzheimeri tõve (AT) ravis. Vaatamata nende erinevale etioloogiale – trisoomia 21 DS-i puhul ja vanusest sõltuv β-amüloidi ja tau patoloogia akumuleerumine AT puhul – iseloomustavad mõlemad haigused sarnaseid neuroinflammatsiooni, oksüdatiivse stressi ja sünaptiliste ühenduste kadumise mehhanisme, mis teeb neist potentsiaalsed sihtmärgid rakuteraapia jaoks.

Tüvirakkude allikad ja nende potentsiaal

• Neuraalsed tüvirakud (NSC-d). Nad on võimelised diferentseeruma uuteks neuroniteks ja astrotsüütideks. Diabeedi ja Alzheimeri tõve prekliinilistes mudelites andis NSC siirdamine tulemuseks

  • hipokampuses neuronite arvu taastamine,
  • õppimis- ja mälu parandamine (labürinttestide tulemuste parandamine),
  • vähendades põletikku soodustavate tsütokiinide (TNF-α, IL-1β) taset 40–60%.

• Mesenhümaalsed tüvirakud (MSC-d). Troofiliste faktorite (BDNF, GDNF) ja eksosoomide sekretsiooni kaudu vähendavad neuroinflammatsiooni ja stimuleerivad endogeenset neurogeneesi. Alzheimeri tõvega patsientide mudelites kinnitasid nad

  • amüloidnaastude vähenemine 30–50%,
  • sünaptilise tiheduse taastamine (PSD95, sünaptofüsiin).

• Indutseeritud pluripotentsed tüvirakud (iPSC-d). Need pärinevad diabeedi või Alzheimeri tõvega patsientide rakkudest ning võimaldavad haiguste kohandatud modelleerimist, terapeutiliste sekkumiste testimist ja potentsiaalselt ka autoühilduvate siirdamiste loomist.

• Embrüonaalsed tüvirakud (ESC-d): oma suurima plastilisuse tõttu jäävad nad põhiuuringute peamiseks allikaks, kuigi nende kliinilist kasutamist piiravad eetilised standardid.

Üldised terapeutilised mehhanismid

1. Amüloidogeenne toime. MSC ja NSC rakud stimuleerivad mikrogliiat ja astrotsüüte β-amüloidi omastama, kiirendades selle eemaldamist parenhüümist.
2. Neuroinflammatsiooni moduleerimine. MSC-de sekreteeritavad faktorid vähendavad NLRP3 inflammasoomi aktivatsiooni ja pärsivad põletikku soodustavate astrotsüütide (A1 fenotüüp) migratsiooni.
3. Endogeense neurogeneesi stimuleerimine. NSC ja MSC kasvufaktorid aktiveerivad reservneuronaalseid eellasrakke subventrikulaarses tsoonis ja hipokampuses.
4. Antioksüdantne toime. MSC eksosoomid kannavad miRNA-d ja valke, mis suurendavad antioksüdantsete geenide (NRF2, SOD2) ekspressiooni.

Kliinilise arengu etapid

• Alzheimeri tõbi.

  • MSC ja NSC varajased I/II faasi kliinilised uuringud on käimas ning seal on juba täheldatud järgmist:

    • MMSE ja ADAS-Cog kognitiivsete testide paranemise trend 10–15% võrra 6 kuu möödudes,
    • p-tau ja β-amüloidi taseme langus tserebrospinaalvedelikus.

• Downi sündroom.

  • Siiani, piirdudes hiiremudelite prekliiniliste uuringutega, parandavad siirdatud mitte-südamerakud kognitiivset võimekust ja vähendavad mikrogliia hüperplaasiat.
  • MSC manustamise esimesed kliinilised pilootuuringud on kavandatud ohutuse ja neuroloogilistele funktsioonidele avalduva mõju hindamiseks.

Peamised väljakutsed ja tulevikusuunad

• ESC ja iPSC kasutamise eetilised ja regulatiivsed küsimused.
• Kasvajate ja immuunsüsteemi hülgamise oht, eriti ESC korral.
• Protokollide standardiseerimine: annus, manustamisviis (intratserebraalselt, intratekaalselt), optimaalne sekkumise aeg.
• Teraapia isikupärastamine: patsiendi geneetilise teabe (nt APOE genotüüp Alzheimeri tõve korral) ja tüvirakkude tüübi kombineerimine maksimaalse efektiivsuse saavutamiseks.
• Kombineeritud lähenemisviisid: rakkude siirdamise kombineerimine β-amüloidi vaktsineerimise või τ-proteiinkinaasi inhibiitoritega.

Ülevaates rõhutatakse, et kuigi Downi sündroomil ja Alzheimeri tõvel on erinev põhjus, kattuvad nende neurodegeneratiivsed mehhanismid ning tüvirakud on kujunemas mitmekülgseks vahendiks nende moduleerimiseks. „Üleminek prekliinilisest kliinilisest kliinilisele nõuab neuroteadlaste, geneetikute ja eetikute kooskõlastatud pingutusi,“ järeldavad autorid. „Kuid potentsiaal muuta nende haiguste kulgu on tohutu.“