Uus molekulaartehnoloogia on suunatud kasvajatele ja "vaigistab" kahte raskesti ravitavat onkogeeni

Põhja-Carolina Ülikooli Linebergeri Vähikeskuse teadlased on välja töötanud nn kaks-ühes molekuli, mis suudab samaaegselt blokeerida kaks äärmiselt raskesti sihtitavat vähigeeni, KRAS ja MYC, ning toimetada ravimeid otse nende geenide ekspressiooniga kasvajatesse. See edusamm on eriti paljulubav ajalooliselt raskesti ravitavate vähivormide ravis.

Uus tehnoloogia hõlmab ainulaadset pöörd-RNA interferentsi (RNAi) molekulide koostist, mis on näidanud märkimisväärset võimet vaigistada muteerunud KRAS-i ja üleekspresseerunud MYC-i. RNA interferents on rakuline protsess, mille käigus väikesed interfereerivad RNA-d (siRNA-d) lülitavad muteerunud geene selektiivselt välja ehk "vaigistavad". Kaasvaigistamine parandas vähirakkude elujõulisuse pärssimist kuni 40-kordselt võrreldes üksikute siRNA-de kasutamisega.

Laboratoorsete uuringute tulemused avaldati ajakirjas Journal of Clinical Investigation.

„Kahe onkogeeni samaaegne sihtimine on samaväärne kahe vähi Achilleuse kanna korraga ründamisega, millel on tohutu potentsiaal,“ ütles Chad W. Pecot, MD, artikli vastav autor ja UNC Meditsiinikooli meditsiiniprofessor. „Meie pöördmolekul esindab tõestust KRAS-i ja MYC kahekordse vaigistamise kontseptsioonist vähi korral ning on uuenduslik molekulaarne strateegia mitte ainult nende kahe geeni, vaid ka mis tahes kahe valitud geeni samaaegseks sihtimiseks, mis on väga paljutõotav.“

Muteerunud KRAS ja MYC võivad ühiselt soodustada ja toetada agressiivset kasvaja progresseerumist mitmete mehhanismide kaudu, sealhulgas põletiku stimuleerimine, vähirakkude ellujäämisradade aktiveerimine ja rakusurma pärssimine.

KRAS-mutatsioonid esinevad ligi 25%-l kõigist inimese pahaloomulistest kasvajatest ja on levinud mõnede kõige levinumate vähivormide puhul. MYC-d peetakse ka peamiseks onkogeeniks ja see on düsfunktsionaalne ligikaudu 50–70%-l vähivormidest. Mitmed uuringud on näidanud, et MYC inaktiveerimine pärsib oluliselt kasvaja progresseerumist, muutes selle väga atraktiivseks terapeutiliseks sihtmärgiks.

„MYC näib olevat peaaegu sama oluline kui KRAS, kuid MYC-d sihtivad edukad ravimid puuduvad,“ ütles Pecot, Linebergeri vähiravi programmi kaasjuht ja UNC RNA avastuskeskuse direktor. „Meie uuring on üks esimesi, mis kirjeldab põhjalikult mõlema geeni samaaegse sihtimise terapeutilisi tagajärgi. Samuti lõime esimese „kaks-ühes“ molekuli, mis suudab vaigistada nii KRAS-i kui ka MYC-d.“

Kuna enamik vähivorme tugineb ellujäämiseks mitmele geneetilisele mutatsioonile ehk ajamile, on see tehnoloogia eriti väärtuslik kahe peamise ajami samaaegseks sihtimiseks. Sellel on eriline potentsiaal siis, kui mõlemad sihtmärgid, näiteks MYC ja KRAS, on vähiraku ellujäämisvõime jaoks kriitilise tähtsusega, kuid ajalooliselt on neid ravimitega raske sihtida. Pecot märkis, et ainulaadsed disainifunktsioonid võimaldavad juba praegu mõelda kolme sihtmärgi samaaegsele vaigistamisele. „Võimalused on lõputud,“ ütleb ta.

See avastus tugineb Pecoti labori seotud tulemusele, mis avaldati juunis ajakirjas Cancer Cell ja milles kirjeldati mehhanismi ravimi sihtimiseks KRAS-i spetsiifilisele variandile, mida tuntakse kui KRAS G12V. Nüüd on Pecot ja tema kolleegid välja töötanud RNAi molekuli, mis suudab pärssida kõiki vähis leiduvaid KRAS-i mutatsioone.

Kuigi see laiem lähenemisviis on vähem spetsiifiline kui eelmine KRAS G12V-d sihtiv meetod, on sellel potentsiaali ravida palju suuremat patsientide rühma, sealhulgas neid, kellel on kõige levinumad KRAS-mutatsioonid kopsu-, käärsoole- ja kõhunäärmevähis. Ameerika Vähiliidu andmetel moodustavad need vähid sel aastal USA-s kokku ligi pool miljonit uut juhtu.

„Üldiselt on see veel üks suurepärane näide RNA-ravimitest, mida UNC-s RNA Discovery Centeri kaudu arendatakse,“ ütles Pecot. „Need edusammud võivad tuua KRAS-iga seotud vähiga patsientidele tõelist lootust.“