Alexan

Alexan on tsütotoksilise toimega kasvajavastane ravim, mis mõjutab S-staadiumis mitmesuguseid rakulisi vorme.

Ravim sisaldab elementi nimega tsütarabiin; see osaleb rakusisestes ainevahetusprotsessides, mille käigus moodustub sellest terapeutilise toimega derivaat – tsütarabiin-5-trifosfaat (nimetatakse ka ara-CTP-ks).

Komponent tsütarabiin kuulub antimetaboliitide alarühma, mis on pürimidiini antagonistid.

Näidustused Alexana

Seda kasutatakse remissiooni saavutamiseks ja seejärel säilitamiseks aktiivses faasis mitte-lümfoblastse leukeemiaga inimestel.

Lisaks on see ette nähtud ka teiste leukeemia vormide, sealhulgas kroonilise müeloblastse leukeemia (blastse kriisi ajal) ja lümfotsütaarse leukeemia aktiivse faasi korral.

Seda saab kasutada leukeemilise meningiidi raviks ja ennetamiseks (ravimit tuleb manustada intratekaalselt) – viiakse läbi monoteraapia või kasutatakse kombineeritud raviskeeme.

Tuleb arvestada, et pärast tsütarabiini manustamist saavutatav remissioon on lühiajaline, kui ei teostata säilitusravi.

Suurtes annustes on ravim välja kirjutatud leukeemia korral, mille taustal on suur tüsistuste tõenäosus, leukeemia ägenemine aktiivses faasis ja refraktaarne leukeemia.

Võib määrata kombinatsioonis NHL-iga lastele.

Tsütarabiini kasutatakse erinevat tüüpi kasvajate ravis; mõnedel soliidtuumoritega patsientidel on täheldatud positiivset ravivastust.

[ 1 ]

Vabastav vorm

Terapeutiline komponent vabaneb süste- ja infusioonilahuse kujul - klaasviaalides (nende maht 20 mg/ml puhul on 5 ml ja 50 mg/ml puhul 10, 20 või 40 ml). Karp sisaldab 1 sellist viaali.

Farmakodünaamika

Ravimil on faasispetsiifiline vorm – selle rakendamine toimub ainult rakutsükli S-staadiumis. Ara-CTP meditsiinilise aktiivsuse põhimõtet ei ole täielikult määratletud; teoreetiliselt tekib tsütotoksiline toime DNA polümeraasi toime aeglustumisel. Samal ajal võib tsütotoksiline aktiivsus olla seotud tsütarabiini lisamisega DNA ja RNA molekulidesse.

Testides näitas ravim tsütotoksilist toimet paljude imetajate rakukultuuride vastu.

[ 2 ]

Farmakokineetika

Pärast suukaudset manustamist on tsütarabiin inaktiivne (kuna sellel on madal imendumisaste ja kiire metabolism). Pideva intravenoosse süstimise korral moodustub plasmas praktiliselt konstantne ravimi tase. Pärast intramuskulaarset või subkutaanset süstimist määratakse tsütarabiini Cmax väärtused 20–60 minuti pärast; samal ajal on pärast intramuskulaarset ja subkutaanset manustamist aine tase madalam kui pärast intravenoosset süstimist.

Patsientidel esineb sama annuse kasutamisel tsütarabiini väärtuste osas märkimisväärne individuaalne varieeruvus (mõned testid viitavad sellele, et sellised erinevused võivad olla terapeutilise efektiivsuse ennustajaks – kõrgemate plasmaväärtuste korral on hematoloogilise remissiooni saavutamise tõenäosus suurem).

Pärast intravenoosset süstimist läbib ravim halvasti BBB-d, mistõttu neuroleukeemiaga inimestel tuleb seda manustada intratekaalselt.

Nukleotidaaside mõjul muundub aktiivne element aktiivseks vormiks nii terves luuüdis kui ka blastsetes leukeemiarakkudes. Seejärel allutatakse aktiivne derivaat ainevahetusprotsessidele, mille käigus moodustuvad inaktiivsed komponendid (peamiselt maksakudedes ja vähemal määral ka kudede veres). Deoksütsütidiinkinaasi ja tsütidiindeaminaasi väärtuste suhe (osaleb tsütarabiini metabolismis) on väga oluline, kuna see aitab tuvastada rakkude tundlikkust ravimite suhtes.

Ligikaudu 13% ainest sünteesitakse vadakuvalguga (0,005–1 mg/l piires).

Kiire infusiooni korral toimub ravimi eritumine kahes faasis, poolväärtusajaga esmalt 10 minutit ja seejärel 1-3 tundi. Ligikaudu 80% manustatud ravimiannusest eritub 24 tunni jooksul neerude kaudu (peamiselt derivaatide kujul).

Ravimi poolväärtusaeg kesknärvisüsteemi kudedest on 3-3,5 tundi.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Annustamine ja manustamine

Ravi viiakse läbi haiglas onkoloogi järelevalve all, kes on varem läbi viinud sarnaste haiguste ravi. Ravimit kasutatakse monoteraapiana või kombineeritud raviskeemides.

Enne ravikuuri algust tehakse südame- ja maksafunktsiooni testid ning kvantitatiivne vereanalüüs. Enne ravimi väljakirjutamist on vaja kaaluda kasu ja riski tõenäosust. Ravitsükli jooksul tehakse iga päev kvantitatiivne vereanalüüs ja soovitatav on registreerida seerumi kusihappe väärtused (hüperurikeemia korral võetakse vajalikud toetavad meetmed).

Ravimite kasutamisel tuleb hoolikalt valida lahustid (eriti intratekaalsete süstide puhul). Suurte annuste manustamisel ei saa kasutada säilitusaineid sisaldavaid lahusteid. On vaja manustada NaCl või 5% glükoosi soolalahust.

Kiirete infusioonide korral taluvad patsiendid Alexani suuri annuseid üsna hästi, võrreldes aeglase infusiooniga (see on tingitud kiiretest ainevahetusprotsessidest ja lühikesest toimeajast kiire infusiooni korral). Kliinilises mõttes ei ole kiirel manustamisviisil aeglase manustamise ees eeliseid leitud.

Seda võib manustada intravenoosselt (infusiooni või süstimise teel) või intratekaalselt või subkutaanselt. Subkutaansete süstide korral on annus 0,02–0,1 g/m2, ^olenevalt näidustustest.

Annuse suurused erinevate häirete korral.

Remissiooni saavutamine leukeemia korral.

Remissiooni saavutamiseks on sel juhul vaja kasutada vahelduvat või pikaajalist ravi.

Pika tsükli korral kasutatakse boolusmeetodit – 2 mg/kg päevas (10-päevane kuur). Tulemuse (ja toksilise toime) puudumisel võib annust suurendada 4 mg/kg-ni päevas – kuni remissiooni saavutamiseni või toksilisuse tunnuste ilmnemiseni.

Infusioone manustatakse annuses 0,5-1,0 mg/kg ravimit päevas (infusiooni kestus on maksimaalselt 24 tundi). 10 päeva pärast võib annust suurendada 2 mg/kg-ni; sellist ravi jätkatakse kuni remissiooni saavutamiseni või toksiliste ilmingute ilmnemiseni.

Katkestatud tsükli korral manustatakse ravimit intravenoosselt 3-5 mg/kg päevas (5 päeva). Pärast seda tehakse 2-9-päevane paus ja viiakse läbi uus tsükkel. Sellise skeemi korral viiakse ravi läbi kuni remissiooni saavutamiseni või toksilisuse tekkimiseni.

Luuüdi hakkab taastuma ligikaudu 7.–64. päevaks (keskmiselt toimub see 28. päevaks). Ravimi mahtu võib suurendada, kui terapeutilist toimet ja toksilisust ei esine. Tsüklite kestus ja sagedus arvutatakse sõltuvalt kliinilisest pildist ja luuüdi funktsionaalse aktiivsuse väärtustest.

Pärast remissiooni saavutamist on vaja läbi viia säilitusprotseduure - 1-2 intravenoosset või intramuskulaarset süsti nädalas ühekordse annusena 1 mg/kg.

NHL-i teraapia.

Täiskasvanutele määratakse mitmesuguseid raviskeeme, mis hõlmavad mitmeid erinevaid keemiaravi aineid.

Laste puhul kasutatakse ka kombineeritud meetodit, mis võtab arvesse kasvaja histoloogilist tüüpi ja faasi. Annuse saab valida ainult raviarst.

Suurte portsjonite kasutamine.

Kui on vaja suuri annuseid, manustatakse seda sageli intravenoosse infusioonina annuses 2–3 g/m2 ⁽ kestus – 1–3 tundi) 12-tunniste intervallidega. Tsükkel on 4–6 päeva.

Ravimi intratekaalne manustamine.

Ravimit kasutatakse sel viisil monoteraapiana või kombinatsioonis hüdrokortisooni ja metotreksaadiga. Annus valitakse, võttes arvesse haiguse tüüpi (tuleb arvestada, et leukeemiast tingitud kesknärvisüsteemi fokaalse hävimise korral võib ravimi intratekaalne manustamine olla ebaefektiivne, mistõttu sellistes olukordades on soovitatav kiiritusravi).

Intratekaalse manustamise korral on annusvahemik tavaliselt 5–75 mg/m² ⁽ keskmiselt 30 mg/m² ⁾. Alexani tuleb kasutada üks kord iga 4 päeva järel, kuni saavutatakse normaalne tserebrospinaalvedeliku tase. Annused valitakse, võttes arvesse varasema ravi mõju, sümptomite raskust ja ravimi talutavust.

Kui näitajad paranevad, tuleb ravi jätkata. Kui intratekaalsete süstide jaoks on vaja ravimit lahjendada, võib kasutada ainult säilitusainetevaba NaCl soolalahust.

Ravi saavate patsientide erikategooriad.

Neerude sekretoorse aktiivsuse või maksafunktsiooni probleemide korral tuleb ravimit kasutada äärmise ettevaatusega. Nendel patsientidel on suurte annustega ravimisel oodata suuremat toksilisuse tõenäosust.

Üle 65-aastased inimesed peaksid hoolikalt jälgima oma vereanalüüse, kuna neil on ravimi taluvus häiritud. Vajadusel määratakse neile toetavad meetmed ja suurte annustega ravi on lubatud alles pärast kõigi võimalike riskide hindamist.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Kasutamine Alexana raseduse ajal

Kui Alexani kasutamine on vajalik esimesel trimestril, tuleb arvestada loote tüsistuste riskiga ning hinnata ravi teostamise ja praeguse raseduse säilitamise otstarbekust.

Negatiivse mõju võimalus lootele on olemas teisel ja kolmandal trimestril, kuid nendel perioodidel on see vähem intensiivne kui esimesel trimestril.

On teavet tervete imikute sünni kohta patsientidel, kes kasutasid ravimit raseduse ajal, kuid sellised vastsündinud vajavad pidevat arsti järelevalvet.

Nii naised kui mehed peavad ravi ajal ja kuus kuud pärast selle lõpetamist kasutama väga tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid.

Tsütarabiini kasutamisel (eriti kombinatsioonis alküülivate ainetega) on oht suguelundite supressiooniks ning amenorröa ja azoospermia tekkeks.

Ravimit ei ole rasedatel naistel testitud, kuid tsütarabiin on mõnedel loomadel teratogeenne.

Testide käigus sündisid terved beebid, keda jälgiti kuni 7-aastaseks saamiseni (enamik neist olid haigusvabad, kuid üks lastest suri gastroenteriiti 80 päeva pärast sündi ja lisaks oli haigus ka mõnel teisel).

Teoreetiliselt võivad ravimi süsteemse kasutamise korral 1. trimestril ilmneda jäsemete distaalsete tsoonide defektid koos nende deformatsiooniga ja lisaks võib esineda kõrvade deformatsioon. Lisaks sellele võib tsütarabiini manustamine rasedatele põhjustada aneemiat, trombotsüto-, pantsütopeeniat või leukopeeniat, samuti eosinofiiliat, hüperpüreksiat, sepsist, EBV väärtuste muutusi, IgM väärtuste suurenemist ja vastsündinute surma vastsündinufaasis.

Ravimi eritumise kohta rinnapiima andmed puuduvad. Kui Alexani kasutamine on vajalik, tuleb rinnaga toitmine ravi ajaks katkestada.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Vastunäidustused

Alexani ei tohiks kasutada inimesed, kes on hiljuti raviks kasutanud müelosupressante (välja arvatud juhtudel, kui ravimi manustamine on vajalik elu päästmiseks).

Peamised vastunäidustused:

• trombotsütopeenia või leukopeenia, samuti mitte-pahaloomulise etioloogiaga aneemia (luuüdi aplaasia), välja arvatud juhul, kui ravimeid manustatakse rangete näidustuste kohaselt;
• tsütarabiiniga seotud ülitundlikkus;
• infektsioonid aktiivses ja ägedas staadiumis.

Ravimi kasutamisel tuleb olla ettevaatlik järgmistel juhtudel:

• nõrgenenud maksa- või neerufunktsioon (kuna see suurendab neurotoksilisuse tekkimise tõenäosust);
• kõrge blastrakkude arv või suured kasvajad (hüperurikeemia suure tõenäosuse tõttu);
• haavandite olemasolu (verejooksu tekke õigeaegseks avastamiseks on vaja pidevalt jälgida haiguse kulgu).

Alexaniga ravitavale patsiendile ei tohi manustada elusvaktsiine. Samuti on ravi ajal keelatud autot juhtida.

[ 12 ]

Kõrvalmõjud Alexana

Tsütarabiiniga seotud kõrvaltoimete ja toksilisuse raskusaste sõltub annuse suurusest. Sageli kogevad patsiendid ravimiga ravimisel vereloome funktsiooni pärssimist ja seedetraktiga seotud kõrvaltoimeid.

Terapeutiliste annuste manustamine võib esile kutsuda tedretähne, pankreatiiti, lokaalseid sümptomeid ja epidermise löövet. Kompleksse ravi käigus täheldati koliiti (latentse vere tuvastamisega) ja peritoniiti.

Lisaks võite oodata järgmisi kõrvaltoimeid:

• nakkuslikud või invasiivsed infektsioonid: kopsupõletik, sepsis või flegmon süstepiirkonnas, millel on erinev kahjustuse lokaliseerimine, mida provotseerivad viiruste, bakterite, saprofüütide ja seentega parasiitide aktiivsus (infektsioonid on seotud immuunsüsteemi nõrgenemisega ravi ajal ja võivad olla nii madala intensiivsusega kui ka potentsiaalselt surmaga lõppeva ohuga);
• verehaigused: trombotsütopeenia, granulotsütopeenia, leukopeenia või retikulotsütopeenia, samuti aneemia, verejooks ja megaloblastoos;
• kardiovaskulaarsüsteemi häired: perikardiit, arütmia, valu rinnus ja kardiomüopaatia;
• Kesknärvisüsteemi häired: neuriit, pearinglus või peavalud. Suurte annuste kasutamine võib põhjustada väikeaju ja aju talitlushäireid, sealhulgas segasust, polüneuropaatiat, nüstagmust ja krampe. Pärast intratekaalset kasutamist võib esineda kvadripleegiat või parapleegiat, samuti nekrotiseerivat leukoentsefalopaatiat. Neurotoksilisuse tõenäosus on suurem intratekaalse kasutamise korral, samuti neurotoksiliste raviskeemide ja tsütarabiini suurte annuste kombineerimisel;
• nägemisfunktsiooni probleemid: hemorraagiline konjunktiviit (koos silmaümbruse põletuse ja valuga, valguskartus, nägemise halvenemine ja pisaravool) ja keratiit. Intratekaalse manustamise korral võib tekkida nägemise kaotus. Hemorraagilise konjunktiviidi ennetamiseks kasutatakse kohalikku GCS-i;
• hingamissüsteemi häired: RDS (äkiline), kopsupõletik, kopsuturse, õhupuudus, kurguvalu ja interstitsiaalne pneumoniit;
• Seedetrakti kahjustused: isutus, suu või söögitoru haavandid, limaskestade põletik, stomatiit, iiveldus, kõhulahtisus, anorektaalse piirkonna haavandid, oksendamine, alakõhuvalu ja düsfaagia. Lisaks võivad tekkida nekrotiseeriv koliit, ösofagiit, seedetrakti perforatsioon, tsüstiline soolepneumatoos, peritoniit ja oksendamine ravimvedeliku manustamisel.
• kuseteede häired: uriinipeetus või -häired, samuti neerupuudulikkus;
• nahaalune kiht ja epidermis: erüteem, haavandid, bulloosne dermatiit, urtikaaria, vaskuliit, põletustunne ja valu jalgade ja peopesade piirkonnas, alopeetsia, hüperpigmentatsioon ja eksokriinne neutrofiilne hidradeniit;
• hepatobiliaarse süsteemi probleemid: maksafunktsiooni häire, maksaensüümide aktiivsuse suurenemine ja kollatõbi;
• muud sümptomid: rabdomüolüüs, hüperurikeemia, artralgia, hüpertermia, valu rinnakus või lihastes ja tromboflebiit süstekohas;
• allergilised ilmingud: angioödeem või anafülaksia.

Ravimi kõrvaltoimete hulka kuulub ka polümorfonukleaarsete granulotsüütide ja trombotsüütide vähenemine. Kui need oluliselt vähenevad, tuleb ravi peatada või täielikult lõpetada.

Meestel võib Alexan põhjustada ravimatut viljatust, mistõttu on enne ravi alustamist vajalik sperma krüokonserveerimine.

Tsütarabiini sündroomi areng.

Sellise häire korral tekivad lihas- ja luuvalud, nõrkus, hüpertermia, konjunktiviit ja makulopapuloossed lööbed. Sündroomi teke võib tekkida 6-12 tunni jooksul pärast süstimist. Sageli kõrvaldatakse sündroom GCS-i abil. Kui seisund paraneb, jätkatakse ravi ravimi ja GCS-i kombinatsiooniga ning kui tulemust ei ole, lõpetatakse ravimi manustamine täielikult.

Suurte ravimiannuste manustamisel esinevad erilised ilmingud:

• verekahjustus: pantsütopeenia teke (ka raske);
• seedetrakti häired: maksaabstsess, sooleperforatsioon, soolesulgusega kaasnev nekroos, peritoniit, hüperbilirubineemiaga maksahaigus ja maksaveenide tromboos;
• nägemishäired: toksiline toime sarvkestale;
• kardiovaskulaarse funktsiooni probleemid: surmaga lõppev kardiomüopaatia;
• Süsteemsed nähud: nüstagm, ataksia, treemor, keskendumisraskused, düsartria ja kooma.

Üleannustamine

Ravimi üleannustamine pärsib luuüdi aktiivsust, põhjustades rohket verejooksu, neurotoksilisi kahjustusi ja potentsiaalselt surmaga lõppevaid infektsioone.

12 infusiooni (igaüks 60 minutit) intravenoosne manustamine 12-tunniste intervallidega ühekordse annusena 4,5 g/m2 ^põhjustas ravimatuid ja surmaga lõppenud kesknärvisüsteemi kahjustusi.

Mürgistuse korral on vaja ravi lõpetada ja läbi viia toetavaid protseduure (sh täisvere või trombotsüütide massi ülekanne ja koos sellega antibiootikumravi).

Juhusliku üleannustamise korral intratekaalse manustamise ajal tehakse tserebrospinaalvedeliku drenaaž koos isotoonilise NaCl vahetusmanustamisega.

Hemodialüüs võib vähendada seerumi tsütarabiini taset, kuid dialüüsi efektiivsuse kohta tsütarabiinimürgistuse korral andmed puuduvad.

Tsütarabiinil puudub antidoot.

[ 16 ]

Koostoimed teiste ravimitega

Tsütarabiin on võimeline suurendama müelosupressantide ja onkolüütiliste ravimite tsütotoksilist ja immunosupressiivset aktiivsust, samuti kiiritusravi kombineeritud protseduuride korral. Kompleksne ravimeetod võib vajada ravimite annuste muutmist.

Ravim nõrgestab oluliselt elemendi 5-fluorotsütosiini efektiivsust. Neid ravimeid ei saa kombineerida.

Alexan muudab digoksiini tasakaalukontsentratsiooni plasmas, kuid ei mõjuta selle taset. Tsütarabiini kasutamise ajal on soovitatav üle minna digoksiinile.

In vitro testid näitavad, et ravim vähendab gentamütsiini toimet Klebsiella pneumoniae infektsioonide korral. Selliste kahjustuste ja tsütarabiini vajaduse korral tuleks kaaluda antibiootikumravi muutmise võimalust.

Ravim nõrgestab flutsütosiini toimet.

Ravim nõrgestab immuunvastust, mis võib elusvaktsiinidega vaktsineerimise korral teoreetiliselt viia surmaga lõppevate infektsioonideni. Tsütarabiini kasutamise ajal on lubatud ainult inaktiveeritud vaktsiinid, kuid tuleb arvestada, et nende efektiivsus nõrgeneb.

Ravimit ei tohi kombineerida teiste lahustega (välja arvatud infusioonilahused, mida pakutakse lahustitena).

Füüsiline kokkusobimatus on täheldatud selliste ravimitega nagu oksatsilliin, naftsilliin, insuliin 5-fluorouratsiiliga, hepariin, naatriummetüülprednisoloonsuktsinaat ja metotreksaat bensüülpenitsilliiniga.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Ladustamistingimused

Alexanit tuleb hoida temperatuuril mitte üle 25 °C.

Säilitusaeg

Alexani saab kasutada kahe aasta jooksul alates ravimi valmistamise kuupäevast.

Lahusti (5% glükoos või isotooniline NaCl) kasutamisel säilib ravimi stabiilsus 4 päeva (temperatuuril 2–8 °C) või 24 tundi (temperatuuril 10–25 °C).

Vedelik säilitab mikrobioloogilise puhtuse 24 tundi (temperatuuril 2–8 °C) või 12 tundi (temperatuuril 10–25 °C).

Lastele mõeldud taotlus

Täpne teave ravimi manustamise ohutuse kohta lastel puudub. On andmeid müelotsüütilise leukeemiaga lastel esinenud hilinenud tõusva halvatuse esinemisest progresseeruval kujul, kui neile manustati ravimeid koos, mis lõpuks viis surmani.

Analoogid

Ravimi analoogideks on ravimid Cytarabine ja Cytosar koos Cytastadiniga.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]