Divare

Diware on dementsuse ravim; see pärsib koliinesteraasi aktiivsust.

Näidustused Divare

Seda kasutatakse Alzheimeri tõve sümptomite kõrvaldamiseks, mis esinevad mõõduka või kerge vormina.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Vabastav vorm

Ravim vabaneb tableti kujul, 14 tükki rakuplaadi sees. Pakendis - 1 või 2 sellist plaati.

Farmakodünaamika

See aine on atsetüülkoliinesteraasi (ajus leiduva koliinesteraasi tüübi) aktiivsuse suhtes pöörduva selektiivse inhibiitor. Aeglustades koliinesteraasi toimet ajus, takistab komponent donepesiil atsetüülkoliini lagunemisprotsesse, mis edastab närvilise erutuse impulsse kesknärvisüsteemi. Aine donepesiil aeglustab atsetüülkoliinesteraasi palju tugevamalt (rohkem kui 1000 korda) kui pseudokoliinesteraasid, mis asuvad peamiselt kesknärvisüsteemist väljaspool asuvates struktuurides.

Donepesiili ühekordse annuse 5 või 10 mg korral kajastub atsetüülkoliinesteraasi toime pärssimise raskusaste erütrotsüütide seintes ja on vastavalt 63,6% ja 77,3%.

Atsetüülkoliinesteraasi aeglustumine erütrotsüütides ravimite mõjul korreleerub ADAS-cog skaala näitajate muutustega.

[ 5 ], [ 6 ]

Farmakokineetika

Plasma Cmax väärtused registreeritakse 3-4 tundi pärast ravimi manustamist. Plasma väärtused ja AUC tasemed suurenevad proportsionaalselt annuse suurenemisega. Poolväärtusaeg on ligikaudu 70 tundi, mistõttu ravimi korduval manustamisel üks kord päevas määratakse selle tasakaaluväärtused järk-järgult (see toimub 3 nädala jooksul alates ravi algusest). Donepesiili tasakaaluväärtused vereplasmas ja selle farmakodünaamika muutuvad päeva jooksul oluliselt. Toit ei mõjuta ravimi imendumist.

Donepesiili plasmasisene süntees valguga on 95%. Komponentide jaotumise aktiivsust erinevates kudedes on vähe uuritud. Teoreetiliselt võib aine koos oma ainevahetusproduktidega organismis püsida kuni 10 päeva.

Ravim eritub muutumatul kujul uriiniga; aine läbib transformatsiooni hemoproteiin P450 süsteemi mõjul, mille käigus moodustub palju ainevahetusprodukte, millest mõnda ei ole võimalik tuvastada.

Ühekordne 5 mg 14C-ga märgistatud ravimi annus annab järgmised tulemused:

• muutumatul kujul toimeaine vereplasmas – 30% portsjonist;
• 6-O-desmetüüldonepesiil moodustab 11% (see on ainus ainevahetusprodukt, mille aktiivsus on sarnane donepesiiliga);
• donepesiil-cis-N-oksiid – võrdub 9%-ga;
• 5-O-desmetüüldonepesiil – võrdne 7%-ga;
• komponendi 5-O-desmetüüldonepesiili glükuroonhappe konjugaat – moodustab 3%.

Ligikaudu 57% manustatud annusest eritub uriiniga (17% muutumatul kujul) ja veel 14,5% väljaheitega. See asjaolu näitab, et ravimi esmased eritumisteed on transformatsioon ja eritumine uriiniga. Puudub teave toimeaine või selle ainevahetusproduktide enterorenaalse retsirkulatsiooni kohta. Donepesiili plasmaparameetrite vähenemine toimub ligikaudu 70-tunnise poolväärtusajaga.

[ 7 ], [ 8 ]

Annustamine ja manustamine

Ravi alustatakse annusega 5 mg päevas (ühekordne manustamine). Seda annust tuleb kasutada vähemalt 1 kuu jooksul, et tagada võimalikult varane kliiniline vastus hindavale ravile ja saavutada donepesiili tasakaalukontsentratsioon. Pärast ravi kliinilist hindamist annusega 5 mg päevas võib ravimi annust esimesel kuul suurendada 10 mg-ni päevas (ühekordne manustamine).

Päevas ei tohiks tarbida rohkem kui 10 mg ainet. Kliinilistes uuringutes ei ole uuritud portsjoneid, mis on suuremad kui 10 mg päevas. Ravimit kasutatakse õhtul enne magamaminekut.

Säilitusravi jätkatakse seni, kuni ravim on efektiivne. Seetõttu tuleb Divare'i kliinilist mõju pidevalt uuesti hinnata. Kui ravimi toime kohta pole tõendeid, tuleks kaaluda ravimi kasutamise lõpetamise võimalust. Isiklikku reaktsiooni donepesiilile on võimatu ennustada.

Pärast ravimi ärajätmist täheldatakse donepesiili positiivse toime järkjärgulist vähenemist.

[ 16 ]

Kasutamine Divare raseduse ajal

Divaré't ei tohi rasedatele naistele määrata.

Puudub teave selle kohta, kas donepesiilvesinikkloriid eritub inimese rinnapiima; imetavate naistega ei ole uuringuid läbi viidud. Seetõttu tuleb ravimi kasutamise ajal rinnaga toitmine lõpetada.

Vastunäidustused

Ravimi kasutamine on vastunäidustatud donepesiili, piperidiini derivaatide või teiste ravimi abikomponentidega seotud talumatuse korral.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Kõrvalmõjud Divare

Ravimi kasutamine võib põhjustada teatud kõrvaltoimete teket:

• parasiitsed või nakkuslikud kahjustused: sageli esineb riniit või nohu;
• ainevahetus- või seedehäired: sageli esineb anoreksiat;
• vaimsed häired: sageli tekib agiteeritus** või ärevustunne, agressiivne käitumine** või hallutsinatsioonid;
• närvisüsteemi talitluse probleemid: sageli esineb pearinglust, minestust* või unetust. Mõnikord esinevad krambid* või epilepsiahood. Aeg-ajalt tekivad ekstrapüramidaalsümptomid. NMS esineb juhuslikult;
• südamefunktsiooni häire: mõnikord esineb bradükardiat. Aeg-ajalt on täheldatud sinuatriaalset või AV-blokaadi;
• Seedetrakti häired: peamiselt kõhulahtisus või iiveldus. Sageli esineb ka ebamugavustunnet kõhus, oksendamist või düspepsiat. Mõnikord on täheldatud seedetrakti haavandeid või verejooksu;
• sapiteede ja maksa häired: aeg-ajalt esineb maksafunktsiooni häireid (see hõlmab ka hepatiiti***);
• nahaaluste kihtide ja epidermise kahjustused: sageli esineb sügelust või löövet;
• sidekoe ja lihasluukonna funktsiooni probleemid: sageli täheldatakse lihaskrampe;
• kuseteede ja neerude töö häired: sageli esineb uriinipidamatust;
• süsteemsed häired: peamiselt täheldatakse peavalu. Valu ja suurenenud väsimus ilmnevad samuti üsna sageli;
• muutused testitulemustes: mõnikord suurenevad lihaste kreatiinkinaasi (CK) seerumiväärtused veidi;
• joove, trauma ja erinevate protseduuride tüsistused: trauma tekib sageli.

*Patsiente uuritakse krampide või minestuse suhtes, võttes arvesse südameblokaadi või pikaajaliste siinuspauside tekkimise riski.

**On teada, et erutustunne, hallutsinatsioonid ja agressiivne käitumine kaovad annuse vähendamisel või ravimi ärajätmisel.**

***Maksafunktsiooni häire korral, mida ei saa ilmsetest teguritest seletada, on vaja hinnata donepesiili kasutamise lõpetamise küsimust.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Üleannustamine

Koliinesteraasi aktiivsust pärssivate ainetega mürgistus võib esile kutsuda kolinergilise kriisi, mida iseloomustab oksendamine, hüperhidroos, tugev iiveldus, hüpersalivatsioon, hingamisdepressioon, vererõhu langus ning ka bradükardia, krambid või kollaps. Lihasnõrkus võib süveneda; hingamislihaste häirete korral on võimalik surmav tulemus.

Nagu iga mürgistuse korral, tuleb läbi viia süsteemsed toetavad protseduurid. Sellistel juhtudel kasutatakse vastumürgina tertsiaarseid antikolinergilisi aineid (nt atropiini). Atropiinsulfaati tuleb manustada intravenoosselt, tiitrides annust kuni tulemuse saavutamiseni: algannus on 1-2 mg, millele järgnevad muudatused võetakse arvesse kliinilist vastust.

Teiste kolinomimeetikumide ja kvaternaarsete antikolinergiliste elementide (näiteks glükopürrolaadi) kooskasutamisel on andmeid vererõhu ja südame löögisageduse näitajatega seotud atüüpiliste ilmingute kohta.

Puudub teave selle kohta, kas donepesiilvesinikkloriidi või selle ainevahetusprodukte saab dialüüsi teel (nii peritoneaalse kui ka hemodialüüs ja hemofiltratsioon) eritada.

[ 17 ]

Koostoimed teiste ravimitega

Donepesiilvesinikkloriid koos oma ainevahetusproduktidega aeglustab varfariini, digoksiini ja teofülliini ainevahetusprotsesse tsimetidiiniga.

In vitro testid näitavad, et donepesiili metabolismi protsesse teostab hemoproteiini P450 ensüüm 3A4, samuti element 2D6 (vähem intensiivselt).

In vitro ravimite koostoime testid on näidanud, et kinidiin ja ketokonasool (mis inhibeerivad vastavalt 2D6 ja CYP3A4 aktiivsust) pärsivad ravimite metabolismi protsesse. Seetõttu on need ja teised CYP3A4 aktiivsust inhibeerivad ravimid (nt erütromütsiin ja itrakonasool), samuti ained, mis inhibeerivad CYP2D6 aktiivsust (nt fluoksetiin), võimelised pärssima donepesiili metabolismi protsesse.

Vabatahtlikega läbi viidud testides suurendas ketokonasool donepesiili keskmisi väärtusi ligikaudu 30%.

Ensüüme indutseerivad ained (fenütoiin koos rifampitsiiniga, alkohoolsed joogid ja karbamasepiin) võivad Diware'i indeksit vähendada. Kuna indutseeriva või inhibeeriva toime ulatuse kohta teave puudub, tuleb selliseid ravimeid kombineerida väga ettevaatlikult.

Donepesiilil on potentsiaal interakteeruda ravimitega, millel on antikolinergiline toime.

Samal ajal on võimalik vastastikune toime tugevnemine, kui seda kasutatakse koos selliste ravimitega nagu suktsinüülkoliin ja muud neuromuskulaarset aktiivsust blokeerivad ained, samuti kolinomimeetikumid või β-blokaatorid, mis võivad mõjutada südame juhtivust.

Ravimi kombineerimine teiste kolinomimeetikumide ja kvaternaarsete antikolinergiliste ravimitega (nt glükopürrolaat) põhjustab mõnikord südame löögisageduse ja vererõhu ebatüüpilisi muutusi.

[ 18 ]

Ladustamistingimused

Divare'i tuleb hoida väikelastele suletud kohas.

[ 19 ]

Säilitusaeg

Diware'i saab kasutada 24 kuu jooksul alates terapeutilise toote valmistamise kuupäevast.

[ 20 ]

Lastele mõeldud taotlus

Ravimit ei saa pediaatrias kasutada.

[ 21 ]

Analoogid

Ravimi analoogideks on Alzamed, Servonex, Arizil ja Alzepil koos Ariceptiga, samuti Almer, Donerum, Aripezil koos Yasnaliga, Palixid-Richter ja Doenza-Sanovel.