Divigel

Divigel on ravim, mida kasutatakse menopausi põhjustatud häirete kõrvaldamiseks. Sellel on tugev östrogeenne toime.

[ 1 ]

Näidustused Divigel

Seda kasutatakse HRT-i läbiviimisel naistel, kellel on östrogeenipuuduse tunnused, millel on mitmesugused etioloogiad.

Lisaks on see ette nähtud menopausiks, mis võib tekkida keha loomuliku vananemise ja menopausi alguse või kirurgilise päritoluga menopausi tõttu (see hõlmab nii munasarjade eemaldamise kui ka kiirituskastratsiooni tõttu tekkivat menopausi).

Samal ajal kasutatakse Divigeli osteoporoosi esinemise ennetamiseks menopausijärgsel perioodil ning toetava ainena raseduse ajal ja selle stabiilse kulgemise ajal pärast IVF-i.

[ 2 ], [ 3 ]

Vabastav vorm

Ravim vabaneb transdermaalse geeli kujul, mis sisaldub mitmekihilistes kotikestes mahuga 0,5 või 1 g. Karbis on 28 kotikest.

Farmakodünaamika

Kasutatava ravimi meditsiinilise toime raskusaste sõltub östradiooli aktiivsusest. Ravim toimib naissuguhormooni puuduse kompenseerimise ja sihtrakkudes paiknevate östrogeenilõpmete aktiivsuse stimuleerimise teel.

Östradiool suudab difundeeruda sihtrakku, seejärel liikuda rakutuuma ja moodustada ühendi spetsiifiliste östrogeenilõppudega. Selle tulemusena tekib RL-kompleks.

Östrogeeni otsad paiknevad erinevates kudedes, kuid enamik neist asub naiste suguelundites: emakas, piimanäärmetes, maksas, munasarjades koos tupega, HGS-is ja luudes.

Moodustunud RL-kompleksil on järgmised omadused:

• interakteerub genoomi östrogeeniefektorkomponentidega, samuti rakkude sees paikneva spetsiifilise valguga;
• soodustab maatriks-RNA (informatiivse) ja valkude sidumise stimuleerimist;
• aitab vabastada tsütokiine;
• aitab suurendada kasvufaktorite aktiivsust.

Nagu teisedki östrogeenid, kutsub östradiool esile keha feminiseerumise. Näiteks ravimi toimeainel 17-β-östradioolil on järgmine toime:

• stimuleerib naiste suguelundite, sidekudede arengut, kus asuvad naiste suguelundite süsteemi erinevate organite (stroom) spetsiifilised komponendid ja koos sellega ka piimanäärmete kanalid;
• soodustab pigmentatsiooni teket suguelundite piirkonnas ja nibudes;
• stimuleerib naiseliku tüübi sekundaarsete seksuaalomaduste teket;
• aitab kaasa luu epifüüsi arengule ja kasvule;
• loob tingimused emaka endomeetriumi õigeaegseks tagasilükkamiseks;
• aitab reguleerida menstruatsiooni sagedust;
• pärsib emapiima tootmist ja luu resorptsiooni;
• omab prokoagulantset aktiivsust;
• suurendab piisava arvu leukotsüütide taastumise kiirust kiirguskahjustuse põhjustatud seisundites, mis avalduvad luuüdis hematopoeetiliste protsesside pärssimise vormis.

Östradiooli taseme tõusuga tekib endomeetriumi hüperplaasia. Lisaks stimuleeritakse mõnede transportvalkude tootmist (globuliin, mis sünteesib veres ringlevat türoksiini, transferriin, samuti globuliinid, mis sünteesivad kortikosteroide ja androgeene). Samuti stimuleeritakse fibrinogeeni tootmist.

Östradiooli taseme tõusuga kaasnevad järgmised mõjud:

• türoksiini, raua ja vase jne sisaldus veres suureneb;
• vere hüübimise eest vastutavate ja K-vitamiinist sõltuvate faktorite tootmine maksakoes potentseerub;
• vere hüübimissüsteemis sisalduva spetsiifilise valgu antitrombiin 3 hulk väheneb;
• Sisemise adrenaliini ja noradrenaliini katehhoolamiinide lagunemine on takistatud (see efekt tekib siis, kui östradiool konkureerib COMT ensüümi aktiivsete otste pärast).

Östradiooli muud olulised omadused on:

• ateroskleroosi ennetamine;
• soodustab vere HDL-taseme tõusu;
• vere LDL-taseme alandamine;
• vere kolesteroolitaseme langus koos triglütseriidide taseme samaaegse suurenemisega.

Ravim muudab progesterooni suhtes lõppude tundlikkuse omadusi, silelihaste toonuse sümpaatilise regulatsiooni omadusi ja samal ajal stimuleerib vedela plasmaosa transporti koepiirkonda ja naatriumioonide kompenseeriva retentsiooni protsesse vedelikuga.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Farmakokineetika

Pärast suukaudset manustamist läbib märkimisväärne kogus östradiooli enne vereringesse jõudmist soolemikrofloora (sooleseinad koos valendikuga) ja maksas ainevahetusprotsesse. Selle toime mõjul tekib plasma östrooni taseme mittefüsioloogiline tõus. Pikaajaline ravi viib östrooni ja östroonsulfaadi akumuleerumiseni.

Östradiooli ainevahetusproduktide pikaajalise kuhjumise tagajärgede kohta on vähe teavet. On vaid selgunud, et östrogeenide kasutamine suurendab valkudega (näiteks reniiniga) seondumist. See tegur põhjustab vererõhu väärtuste olulist tõusu.

Divigelil on alkoholibaas. Pärast epidermise ravimiga töötlemist aurustub alkohol üsna kiiresti ja östradiool, mis on ravimi toimeaine, läbib nahka, tungides vereringesüsteemi.

Epidermise piirkonna ravimisel geeliga, mille pindala on ligikaudu 1-2 peopesa suurune (umbes 200-400 cm2 ⁾, imendunud östradiooli maht ei muutu. Imendumise väärtused vähenevad, kui töödeldud piirkonna suurus suureneb.

Väike osa östradioolist jääb nahaalusesse kihti, kust see hiljem järk-järgult vereringesse vabaneb. Transdermaalse manustamise tõttu ei teki metabolismi esialgne maksafaas, mistõttu plasma östrogeeni taseme muutus ei ole määrava tähtsusega.

17-β-östradiooli ainevahetusprotsessid on sarnased looduslikult toodetud östrogeenide metabolismiga. Pärast vereringesse jõudmist sünteesitakse komponent peaaegu täielikult transportvalguga. Suukaudselt manustatud östradiooli biosaadavus on peaaegu 100%.

Östradiooli bioloogilise lagunemise produktide eritumine toimub peamiselt neerude kaudu glükuroniidide ja sulfaatide kujul. Uriinis on registreeritud väike kogus östrooni koos östradiooli ja östriooliga.

Divigeli kasutamisel meditsiiniliste protseduuride läbiviimisel kõigub östradiooli/östrooni väärtuste suhe vahemikus 0,4–0,7. Ravimi biosaadavus on ligikaudu 82%.

Pärast epidermise töötlemist geeliga, mis sisaldab 1 mg 17-β-östradiooli (1 g geeli), on plasma Cmax väärtus 157 pikomooli/l. Keskmine intraplasmaatiline tase annustamisintervalli jooksul on 112 pikomooli/l. Vabade ainete keskmine intraplasmaatiline väärtus on 82 pikomooli/l.

Ravimi kuhjumist ei toimu.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Annustamine ja manustamine

Ravimit Divigel saab kasutada tsüklilises ja pikaajalises ravis.

Algselt on tavaline määratud annus 1 mg östradiooli päevas (1 g geeli), kuid mõnikord võib annus haiguse raskusastmest olenevalt erineda.

Pärast 2-3 ravikuuri läbimist ravimiga saab algannust kohandada, võttes arvesse muutusi iga naise kliinilises pildis.

Kõige sobivam annus valitakse individuaalselt; tavaliselt on see 0,5–1,5 mg ainet päevas.

Raviarst peaks valima tsükli päeva, millal ravimit võtma hakata.

Intaktse emakaga inimestele tuleks Divigel-ravi ajal lisaks määrata gestageenseid aineid. Neid tuleks võtta 10–12 päeva tsükli kohta.

Pärast gestageeni kasutamise tsükli lõppu peaks naisel olema menstruatsioon. Kui patsiendil tekib pikaajaline või erakorraline emakaverejooks, on vaja välja selgitada nende esinemise põhjus.

Oluline on arvestada, et menopausijärgsel perioodil võib ühe menstruaaltsükli kestus pikeneda kuni 3 kuuni.

Meditsiiniline geel tuleb kanda epidermisele kõhu eesmise seina alumise osa, õlgade ja küünarvarte, alaselja piirkonnas või vaheldumisi tuharate piirkonnas üks kord päevas (soovitatav on samal ajal). Ravipiirkondi on vaja iga päev vahetada.

Optimaalseks piirkonnaks loetakse 1-2 peopesa suurust. Pealekantud geel peab kuivama (selleks kulub maksimaalselt 2-3 minutit). Järgmise tunni jooksul on geeliga töödeldud piirkonda keelatud loputada või pesta.

Juhtudel, kui naine on unustanud ravimiga ravi läbi viia, on vaja protseduur läbi viia kohe pärast selle meeldetuletamist (sel juhul on geeli pealekandmise periood maksimaalselt 12 tundi alates ravimi kasutamisest vastavalt ajakavale). Olukorras, kus eemaloleku periood on pikem kui 12 tundi, lükatakse ravi edasi järgmise plaanilise protseduuri ajani.

Ravimi ebaregulaarse kasutamise korral (sagedaste annuste vahelejätmisega) võib tekkida läbimurdelise iseloomuga menstruatsioonilaadne verejooks emakast.

[ 13 ]

Kasutamine Divigel raseduse ajal

Divigeli ei tohi imetamise ega raseduse ajal välja kirjutada.

Kui rasedus tekib ravi ajal, tuleb geeli kasutamine koheselt lõpetada. Lõpliku otsuse ravimi edasise kasutamise vajaduse kohta pärast raseduse kindlakstegemist peaks tegema raviarst.

Epidemioloogilised uuringud on näidanud, et östrogeeni juhuslikul kasutamisel raseduse alguses ei esine fetotoksilist ega teratogeenset toimet.

Vastunäidustused

Peamised vastunäidustused:

• tugev tundlikkus östradiooli või muude ravimi koostises sisalduvate abiainete suhtes;
• kahtlustatav, diagnoositud või olemasolev rinnavähk anamneesis;
• östrogeenist sõltuvate pahaloomuliste kasvajate anamnees, kahtlus või juba diagnoosimine emakas, munasarjades või endomeetriumis;
• healoomuliste kasvajate esinemine reproduktiivsüsteemis või piimanäärmetes (näiteks emaka fibroidid) alla 60-aastastel naistel;
• teadmata etioloogiaga emakaverejooks, samuti eelsoodumus selle esinemisele;
• hüperplastilised endomeetriumi protsessid;
• hüpofüüsi neoplasmid;
• hajusad sidekoe kahjustused;
• põletikuliste suguelundite patoloogiate esinemine naisel (näiteks endometriit või salpingo-ooforiit);
• kliimakteriline staadium, mille jooksul täheldatakse östrogeeni taseme tõusu;
• spontaansed trombemboolsed venoossed kahjustused (see hõlmab ka anamneesis esinevaid patoloogiaid);
• haigused, mille puhul täheldatakse süvaveenitromboosi (see loetelu hõlmab ka anamneesis esinevaid haigusi);
• tromboflebiit (äge või anamneesis);
• kaasasündinud haigused, mille korral täheldatakse vere bilirubiini taseme tõusu (see hõlmab konstitutsioonilist hüperbilirubineemiat, ensümopaatilist ikterust või Rotori sündroomi);
• maksakasvajate (sh maksakartsinoomi või hemangioomi) esinemine;
• haigused, mille korral tekib aju vereringehäire (näiteks hemorraagiline või isheemiline insult);
• sirprakuline aneemia;
• rasvade ainevahetushäiretega seotud haigused;
• suhkurtõbi (ka tüsistustega angiopaatia või retinopaatia kujul);
• intrahepaatiline kolestaas või kolestaatilise sügeluse raske staadium (sealhulgas need, mida süvendab eelnev rasedus või steroidide kasutamine);
• keskkõrvaga seotud haigused, mis tulenevad selle sees oleva luu patoloogilisest kasvust (samuti selle häire süvenemine raseduse ajal).

Geeli tuleb järgmistel juhtudel kasutada äärmise ettevaatusega:

• astma, epilepsiahoogude või migreenihoogude korral;
• püsivalt kõrgenenud vererõhu väärtustega;
• maksa-, südame- või neerufunktsiooniga seotud puudulikkuse korral;
• ödeemi sündroomi või südame isheemiatõve korral;
• hematoporfüüria korral;
• mastopaatia korral.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Kõrvalmõjud Divigel

Mõnikord põhjustab ravim individuaalsete kõrvaltoimete ilmnemist:

• PNS-i ja KNS-i toimimisega seotud probleemid: migreenihood, peavalud ja pearinglus, samuti korea ja depressioon;
• kardiovaskulaarsüsteemi funktsiooni mõjutavad häired: tromboflebiit ja kõrgenenud vererõhk;
• seedehäired: oksendamine, koolikud maos, puhitus ja iiveldus ning lisaks valu epigastimaalses piirkonnas;
• Reproduktiivorganite kahjustused: ebaregulaarne tupeverejooks (metrorraagia), vähene tupevoolus, emaka leiomüoomi suuruse suurenemine, samuti endomeetriumi märkimisväärne proliferatsioon (tavaliselt tekib siis, kui ravimit ei kombineerita progesterooniga). Lisaks võib tekkida emaka kartsinoom (sageli terve emaka ja menopausiga patsientidel), libiidoga seotud muutused ja Stein-Leventhali sündroom (ravimi pikaajalise kasutamise korral);
• endokriinsüsteemiga seotud nähud: suurenenud pinge, piimanäärmete turse või suurenemine, süsivesikute taluvuse vähenemine ja lisakilode teke;
• sapiteede ja maksaga seotud häired: sapikivitõbi, intrahepaatiline kolestaas või hematoporfüüria hood;
• EBV tasakaalutus: vedeliku ja kaltsiumi peetus koos naatriumiga, mistõttu geeli pikaajalisel kasutamisel võib tekkida turse;
• kohalikud allergilised reaktsioonid: lööbed, kontaktdermatiit, epidermise hüpereemia ja tugev ärritus;
• muud sümptomid: nägemishäired, mis avalduvad selle kõveruse muutuste näol, ja lisaks sellele melasma, kloasma ja seenhaiguse teke.

Üleannustamine

Ravimi standarddoosi ületamise korral võivad esineda järgmised patoloogilised ilmingud: kõhupuhitus, rindade hellus, vaagnapiirkonna puhitus, oksendamine, tugev ärrituvus või ärevus, samuti metrorraagia või iiveldus.

Kui mõni neist sümptomitest ilmneb, tuleb võtta sümptomaatilisi meetmeid. Sageli kaovad negatiivsed sümptomid pärast annuse vähendamist või ravimi kasutamise lõpetamist.

[ 14 ]

Koostoimed teiste ravimitega

Östradiooli kombineerimisel teatud ravimitega tekivad järgmised ravimiefektid:

• hüpolipideemiliste ainete aktiivsuse suurendamine;
• meessuguhormoone sisaldavate toodete meditsiinilise toime vähendamine;
• diabeedivastaste ravimite terapeutiliste omaduste vähenemine;
• diureetikumide meditsiinilise toime nõrgenemine;
• antihüpertensiivsete ravimite meditsiinilise aktiivsuse vähenemine;
• antikoagulantide toime vähendamine.

Östradiooli metabolismi protsessid kiirenevad koos anksiolüütikumide, barbituraatide, anesteetikumide, opioidide, mõnede krambivastaste ravimitega (näiteks fenütoiin või karbamasepiin), samuti maksa mikrosomaalsete ensüümide indutseerijate ja ravimitega, mille toimeaine on naistepuna ürt.

Vere östradiooli taseme langus tekib koos fenüülbutasooniga, samuti mõnede antibiootikumidega( näiteks ampitsilliin, rifampitsiin, nevirapiin jne).See reaktsioon on põhjustatud muutustest soole mikrofloora.

Östradiooli toimet saab suurendada, kui seda kasutada koos kilpnäärmeravimite ja foolhappe ravimitega.

[ 15 ], [ 16 ]

Ladustamistingimused

Divigeli tuleb hoida lastele kättesaamatus kohas. Temperatuurivahemikud - maksimaalselt 25°C.

Säilitusaeg

Divigel on heaks kiidetud kasutamiseks 36 kuu jooksul alates terapeutilise toote valmistamise kuupäevast.

Arvustused

Divigel saab meditsiinitöötajatelt häid arvustusi. Ravim stabiliseerib menstruatsiooni regulaarsust, kõrvaldab unehäired ja muud menopausijärgsed sümptomid ning samal ajal ennetab osteoporoosi ja skleroosi teket.

Ravimi eeliste hulgas toovad arstid esile ka asjaolu, et see ei põhjusta vererõhu tõusu, mis erineb suukaudsetest östradiooli sisaldavatest ainetest.

Geeli kasutamine IVF-i ajal aitab stabiliseerida raseduse kulgu ja lisaks säilitab organismis optimaalse hormonaalse tasakaalu.

Divigeli kasutanud naiste kommentaarid näitavad, et kuigi ravimil on kõrge terapeutiline efektiivsus, põhjustab see üsna sageli ka negatiivsete sümptomite (tavaliselt puhitus ja iiveldus) ilmnemist.

Mõned patsiendid, kes kasutasid geeli rasestumisplaani staadiumis, ütlevad, et aine pärsib ovulatsiooni, kuid pärast ravimi kasutamise lõpetamist toimub rasedus tavaliselt üsna kiiresti.