Letromara

Letromara on kasvajavastane ravim; see sisaldab mittesteroidset ainet letrosooli, mis aeglustab aromataasi aktiivsust (aeglustades östrogeeni biosünteesi protsesse).

Kui kasvajakoed kasvavad sõltuvalt östrogeenide hulgast, on nende aktiivsusega seotud stimuleeriva toime kõrvaldamine kasvaja kasvu pärssimise eeltingimus. Postmenopausis toimub östrogeenide moodustumine peamiselt aromataasi ensüümi abil, mis muundab neerupealiste poolt sünteesitud androgeenid (peamiselt testosterooni koos androstenediooniga) östradiooliks koos östrooniga. Seetõttu võimaldab aromataasi ensüümi spetsiifiline pärssimine pärssida östrogeeni biosünteesi kasvajas ja perifeersetes kudedes. [ 1 ]

Näidustused Letromara

Seda kasutatakse järgmistes olukordades:

• hormoonpositiivse invasiivse rinnavähi (varajases staadiumis) adjuvantravi postmenopausis (samuti ülalkirjeldatud haiguse pikendatud adjuvantravi korral naistel, kes on saanud tamoksifeeni standardset adjuvantravi 5 aasta jooksul);
• esmavaliku ravi hormoonsõltuva rinnavähi (laialt levinud) korral menopausijärgsel perioodil;
• ravi laialt levinud rinnavähi tüüpide korral menopausijärgsel perioodil (loomulik või kunstlikult esile kutsutud), haiguse ägenemise või progresseerumise korral (antiöstrogeenide esialgse kasutamisega);
• Hormoonpositiivse HER-2-negatiivse rinnavähi neoadjuvantravi menopausijärgsel perioodil – juhtudel, kui keemiaravi ei sobi ja erakorraline operatsioon ei ole vajalik.

Vabastav vorm

Ravimit toodetakse tableti kujul - 10 tükki rakuplaadi sees. Karbi sees - 3 sellist plaati.

Farmakodünaamika

Letrosool pärsib aromataasi toimet konkureerivas sünteesis selle ensüümi alaühikuga, hemoproteiini P450 heemiga; selle tulemusena nõrgeneb östrogeeni biosüntees kõigis kudedes.

Tervetel postmenopausis naistel vähendab letrosooli ühekordne annus 0,1, 0,5 või 2,5 mg seerumi östrooni ja östradiooli väärtusi (võrreldes algväärtustega) vastavalt 75–78% ja 78%. Maksimaalne langus täheldatakse 48–78 tunni pärast. [ 2 ]

Rinnavähi levinud vormi korral menopausijärgsel perioodil vähendab 0,1–0,5 mg letrosooli igapäevane manustamine östrooni ja östradiooli ning östroonsulfaadi väärtusi vereplasmas 75–95% algväärtustest. 0,5+ mg annuste manustamine viib sageli östrooni ja östroonsulfaadi väärtusteni, mis jäävad alla hormoonide tuvastamiseks kasutatava meetodi tundlikkuspiiri alumise piiri. See näitab, et selliste annuste kasutamisel toimub östrogeeni sidumise intensiivsem pärssimine. Östrogeeni supressioon säilib ravi ajal kõigil ravimit kasutavatel naistel.

Farmakokineetika

Imendumine.

Letrosool imendub seedetraktist täielikult ja kiiresti (keskmine biosaadavus on 99,9%). Toit vähendab imendumiskiirust veidi (letrosooli keskmine veretaseme saavutamise aeg (Tmax) on tühja kõhuga manustamisel 60 minutit ja koos toiduga manustamisel 120 minutit). Aine keskmine vere Cmax on tühja kõhuga manustamisel 129±20,3 nmol/l ja koos toiduga manustamisel 98,7±18,6 nmol/l. Samal ajal ravimi imendumise aste ei muutu.

Imendumiskiiruse väikseid kõikumisi ei peeta kliiniliselt oluliseks, mistõttu letrosooli võib võtta olenemata toidutarbimisest.

Jaotusprotsessid.

Letrosooli valgusünteesi maht on ligikaudu 60% (peamiselt albumiiniga (55%)). Aine tase punastes verelibledes on ligikaudu 80% plasmakontsentratsioonist.

2,5 mg 14C-märgistatud letrosooli manustamisel on umbes 82% vereplasma radioaktiivsusest tingitud muutumatul kujul olevast aktiivsest komponendist. Seetõttu on aine metaboolsete elementide süsteemne toime üsna nõrk.

Ravim jaotub kudedes ulatuslikult ja kiiresti. Hinnanguline jaotusruumala püsikontsentratsiooni korral on ligikaudu 1,87±0,47 l/kg.

Ainevahetusprotsessid ja eritumine.

Märkimisväärne osa letrosoolist osaleb ainevahetusprotsessides mittemeditsiinilise karbinooli ainevahetuselemendi moodustumisega - see on peamine eliminatsioonimehhanism.

Ravimi metaboolne kliirens on 2,1 l/h, mis on madalam kui intrahepaatilises vereringes (umbes 90 l/h). Tuleb märkida, et toimeaine muundumine metaboolseks komponendiks toimub hemoproteiini P450 isoensüümide CYP3A4 ja CYP2A6 abil. Väikese koguse teiste, seni määratlemata metaboolsete elementide moodustumine ja lisaks muutumatul kujul oleva aine eritumine väljaheite ja uriiniga ei mõjuta Letromara üldist eritumist oluliselt.

Eeldatav terminaalne poolväärtusaeg vereplasmast on ligikaudu 2-4 päeva. 2,5 mg ravimi igapäevasel manustamisel ilmnevad selle püsikontsentratsiooni väärtused 0,5-1,5 kuu jooksul (need on ligikaudu seitse korda kõrgemad kui sarnase annuse ühekordse manustamise korral täheldatud tase). Sel juhul on püsikontsentratsiooni indikaator 1,5-2 korda kõrgem kui need püsikontsentratsiooni väärtused, mis eeldati arvutuste abil, mis põhinesid ravimi ühekordse annuse manustamise järgselt täheldatud väärtustel. Sellest võib järeldada, et aine igapäevasel manustamisel 2,5 mg annuses muutuvad selle farmakokineetilised parameetrid veidi mittelineaarseks. Arvestades, et ravimi püsikontsentratsioon püsib ravi ajal pikka aega, võib eeldada, et letrosooli akumuleerumist ei toimu.

Lineaarsuse/mittelineaarsuse indikaatorid.

Letrosooli farmakokineetilised omadused vastavad nii ühekordse suukaudse annuse kuni 10 mg (0,01–30 mg annustes) kui ka päevase annuse kuni 1,0 mg (vahemikus 0,1–5 mg) manustamise järgsetele omadustele.

Ühekordse 30 mg annuse suukaudne manustamine põhjustas AUC kerge, kuid proportsionaalse suurenemise. Päevased annused 2,5 ja 5 mg põhjustasid AUC ligikaudu 3,8- ja 12-kordse suurenemise (võrreldes 2,5- ja 5-kordse suurenemisega päevase 1,0 mg annuse manustamisel).

See lubab meil järeldada, et soovitatav ööpäevane annus 2,5 mg võib olla piirannus, mille puhul on ebaproportsionaalsus tuvastatav; 5 mg ööpäevase annuse kasutamisel muutub ebaproportsionaalsus aga märgatavamaks. Annuse ebaproportsionaalsus on tõenäoliselt seotud metaboolsete eritumisprotsesside küllastumisega.

Tasakaaluväärtused täheldatakse 1-2 kuu pärast, kui kasutatakse mis tahes uuritud annustamisskeemi (vahemikus 0,1-5,0 mg päevas).

Annustamine ja manustamine

Ravimit tuleb võtta päevase annusena 2,5 mg. Adjuvantravi (ka pikendatud) korral peaks ravitsükkel kestma 5 aastat või kuni patoloogia taastekkeni. Metastaasidega patsientidel jätkatakse ravi seni, kuni haiguse progresseerumise sümptomid muutuvad märgatavalt väljendunuks. Adjuvantravi korral on vaja kaaluda ka järjestikuse raviskeemi kasutamise võimalusi (letrosooli manustamine 2 aasta jooksul, millele järgneb üleminek tamoksifeeni 3-aastasele kasutamisele).

Neoadjuvantravis manustatakse ravimit 4-8 kuud, et kasvaja suurust optimaalselt vähendada. Kui ravivastus on nõrk, tuleb Letromara-ravi lõpetada ja planeeritud operatsioon läbi viia või patsiendiga arutada edasise ravi võimalusi.

Kasutamine neeru-/maksafunktsiooni häirega naistel.

Kerge kuni mõõduka maksakahjustuse või neerukahjustusega (kreatiniini kliirens üle 10 ml minutis) patsientidel ei ole vaja annust muuta.

Kogemus ravimite kasutamise kohta patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on alla 10 ml minutis või kellel on raske maksafunktsiooni häire, on väga piiratud. Selliste patsientide seisundit tuleb ravi ajal hoolikalt jälgida.

Ravimit võetakse suu kaudu, olenemata toidu tarbimisest, kuna see ei muuda ravimi imendumise astet.

Vahelejäänud annus tuleb võtta niipea, kui see meenub. Kui see aga juhtus vahetult enne uue annuse võtmist (näiteks 2-3 tundi), tuleks eelmine annus vahele jätta ja uus annus võtta vastavalt ettenähtud raviskeemile. Topeltannuse võtmine on keelatud, sest üle 2,5 mg päevase annuse manustamisel täheldati proportsionaalse normi ületamist.

• Lastele mõeldud taotlus

Ravimit ei ole lastel välja kirjutatud, kuna selle efektiivsuse ja terapeutilise ohutuse kohta selles vanuserühmas andmed puuduvad. Kasutamise kohta on saadaval väga piiratud teave, mistõttu ei ole võimalik annustamisportsjoneid valida.

Kasutamine Letromara raseduse ajal

Perimenopausis või fertiilses eas patsiendid.

Letrosooli tohib kasutada ainult naistel, kellel on usaldusväärselt diagnoositud menopaus. Letrosooli kasutamisel raseduse ajal on teatatud vastsündinute spontaansetest abortidest või kaasasündinud väärarengutest.

Arvestades teavet munasarjade funktsiooni taasaktiveerimise kohta letrosooliga, peaks arst vajadusel nõustama patsienti usaldusväärse rasestumisvastase vahendi osas isegi patsientidel, kellel on ravi alustamise ajal postmenopaus.

Rasedus.

Võttes arvesse ravimi kasutamise kogemust, mis näitab individuaalseid olukordi kaasasündinud anomaaliate (vahepealse kujuga välised suguelundid, samuti huulte kokkukasvamine) ilmnemisega, võib väita, et ravimi manustamine raseduse ajal võib põhjustada kaasasündinud häireid. Loomkatsed on näidanud selle reproduktiivtoksilisust. Seetõttu ei ole ravimit rasedatele naistele ette nähtud.

Imetamise periood.

Puudub teave selle kohta, kas letrosool koos oma ainevahetuskomponentidega eritub rinnapiima, seega ei saa välistada ohtu lapsele. Seetõttu ei kasutata Letromari imetamise ajal.

Vastunäidustused

Peamised vastunäidustused:

• tugev ülitundlikkus ravimi toimeaine või muude elementide suhtes;
• endokriinne seisund, mis vastab menopausieelsele perioodile;
• fertiilses eas patsiendid.

Kõrvalmõjud Letromara

Kõrvaltoimete hulka kuuluvad:

• Invasioonid ja infektsioonid: kuseteede kahjustused;
• kasvajad, pahaloomulised või healoomulised, samuti teadmata tüüpi (sh polüübid ja tsüstid): valu kasvaja piirkonnas1;
• vere- ja lümfifunktsiooni probleemid: leukopeenia;
• immuunsüsteemi häired: anafülaktilised reaktsioonid;
• toitumisrežiimi ja ainevahetusprotsesside häired: anoreksia, hüperkolesteroleemia ja suurenenud isu;
• vaimse tervise probleemid: ärevus (ka närvilisus), depressioon ja ärrituvus;
• NS-iga seotud ilmingud: unisus, insult, peavalud, mälukaotus ja maitsehäired, samuti pearinglus, unetus, düsesteesia (sh paresteesiaga hüpoesteesia) ja karpaalkanali sündroom;
• nägemiskahjustus: ärritus silma piirkonnas, katarakt ja ähmane nägemine;
• südamehäired: tahhükardia, südamepekslemine1 ja müokardi isheemiatõbi (sh stenokardia süvenemine või teke, isheemia ja müokardiinfarkt, samuti kirurgilist sekkumist vajav stenokardia);
• veresoonkonna kahjustused: kopsuemboolia, kuumahood, tromboflebiit (mõjutab ka sügavaid ja pindmisi veene), kõrgenenud vererõhk, tserebrovaskulaarne infarkt ja tromboos arterites;
• rindkere, hingamisteede ja mediastiinumi probleemid: köha või õhupuudus;
• seedetrakti talitlushäired: valu kõhus, kserostoomia, iiveldus, kõhukinnisus, stomatiit1, oksendamine, kõhulahtisus ja düspepsia1;
• hepatobiliaarse funktsiooni häired: hepatiit ja maksaensüümide aktiivsuse suurenemine;
• nahaaluste kudede ja epidermise kahjustused: sügelus, alopeetsia, TEN, hüperhidroos, urtikaaria, epidermise kuivus, lööve (ka makulopapuloosne, erüteemiline, vesikulaarne ja psoriaatiline), Quincke ödeem ja multiformne erüteem;
• sidekoe ja lihasluukonna talitluse probleemid: osteoporoos, lihasvalu, artriit või artralgia, luumurrud või valu luupiirkonnas1 ja stenoosne ligamentiit;
• neerude ja kuseteede talitlushäired: suurenenud urineerimine;
• piimanäärmete ja reproduktiivse aktiivsusega seotud sümptomid: tupevoolus või verejooks ja tupe kuivus, samuti valu piimanäärmetes;
• süsteemsed häired: perifeerne või generaliseerunud turse, janu, suurenenud väsimus (see hõlmab halba enesetunnet ja asteeniat), limaskestade kuivus ja palavik;
• testi tulemused: kaalutõus või -langus.

1ainult metastaatiliste kahjustuste ravis.

Üleannustamine

Letromara mürgistuse tekke kohta on üksikuid andmeid.

Üleannustamise korral spetsiifilist raviskeemi ei ole. Rakendatakse sümptomaatilisi ja toetavaid meetmeid.

Koostoimed teiste ravimitega

Ravimi metabolismi vahendavad osaliselt CYP2A6 ja CYP3A4. Seetõttu võivad letrosooli täielikku eritumist mõjutada ravimid, mis mõjutavad ülaltoodud ensüüme. Ilmselt on letrosooli metabolismil madal afiinsus CYP3A4 suhtes, kuna see ensüüm ei küllastu väärtustel, mis on 150 korda kõrgemad kui letrosooli tase vereplasmas püsikontsentratsiooni korral tüüpilise kliinilise pildi korral.

Tamoksifeen, nagu ka teised antiöstrogeensed ained või östrogeeni sisaldavad ravimid, on võimelised neutraliseerima letrosooli terapeutilist aktiivsust. Samal ajal on kindlaks tehtud, et ravimi kombineerimisel tamoksifeeniga vähenevad esimese plasmakontsentratsioonid oluliselt. Letrosooli samaaegsest kasutamisest tamoksifeeni, östrogeenide või teiste östrogeeni antagonistidega on vaja keelduda.

Ravimid, mis võivad suurendada letrosooli taset seerumis.

Ained, mis inhibeerivad CYP3A4 toimet koos CYP2A6-ga, võivad nõrgendada letrosooli metabolismi, mis suurendab selle plasmakontsentratsiooni. Manustamine koos ravimitega, mis tugevalt inhibeerivad nimetatud ensüüme (CYP3A4 tugevalt inhibeerivate ainete hulka kuuluvad itrakonasool ja ritonaviir koos ketokonasooli, telitromütsiini, vorikonasooli ja klaritromütsiiniga; CYP2A6-le mõjuvate elementide hulka kuulub metokssaleen), võib suurendada Letromari ekspositsiooni. Sel põhjusel peaksid naised, kes neid ravimeid kasutavad, olema nende kasutamisel äärmise ettevaatusega.

Ravimid, mis võivad vähendada letrosooli taset seerumis.

Ained, mis indutseerivad CYP3A4 toimet, võivad suurendada ravimite ainevahetusprotsesse, mis viib letrosooli plasmakontsentratsiooni languseni. Samaaegne kasutamine koos CYP3A4 toimet stimuleerivate ravimitega (sh karbamasepiin koos fenütoiini, fenobarbitaali ja naistepunaga) võib põhjustada letrosooli ekspositsiooni vähenemist. Sel põhjusel peaksid inimesed, kes kasutavad tugevaid CYP3A4 komponendi indutseerijaid, olema nende kombineerimisel Letromaraga väga ettevaatlikud. Puuduvad andmed selle kohta, millised ravimid indutseerivad CYP2A6 aktiivsust.

2,5 mg ravimi kasutamine koos tamoksifeeniga (20 mg üks kord päevas) põhjustas letrosooli taseme languse plasmas keskmiselt 38%.

Rinnavähi teise rea ravi uuringute kliinilised andmed näitavad, et letrosooli toime ja kõrvaltoimete esinemissagedus ei suurenenud, kui ravimit kasutati vahetult pärast tamoksifeeni. Selle koostoime mehhanismi ei ole veel kindlaks tehtud.

Ained, mille süsteemset ja seerumitaset võib letrosooliga kokkupuude muuta.

In vitro inhibeerib ravim hemoproteiin P450 isoensüüme – CYP2A6 elemente, samuti CYP2C19 (mõõdukalt), kuid sellise reaktsiooni kliiniline tähtsus ei ole teada. Ravimit tuleb väga ettevaatlikult kombineerida ainetega, mille eritumine sõltub CYP2C19 aktiivsusest ja millel on samuti kitsas ravimispekter (sh klopidogreel ja fenütoiin).

Ladustamistingimused

Letromarat tuleb hoida väikelastele kättesaamatus kohas. Temperatuuriväärtused jäävad 25°C piiresse.

Säilitusaeg

Letromarat võib kasutada 4 aasta jooksul alates raviaine müügikuupäevast.

Analoogid

Ravimi analoogid on Letero, Femara koos Araletomiga, Letrosool koos Lesroyga, Letrotera koos Etrusiliga ja Letoraip.