Paklitakseel

Paklitaksel on kasvajavastaste omadustega ravim, mida toodetakse poolsünteetiliselt looduslikest toorainetest, mis on saadud jugapuust (Taxus baccata) - punasest puust jugapuu perekonnast.

Selle peamine rakendusala on ravimid, mida määratakse onkoloogiliste haigustega patsientidele keemiaravi eesmärgil. See kasvajavastane aine on kaasatud kopsude, kõri, ninaneelu ja suuõõne limaskestade pahaloomuliste kahjustuste, rinnavähi, munasarjaonkoloogia jne raviskeemidesse.

See ravim, olles tugev mitoosi inhibiitor, avaldab stimuleerivat toimet protsessidele, milles dimeersed tubuliini molekulid osalevad mikrotuubulite kokkupanekus. Paklitakseeli kasutamine aitab kaasa ka nende struktuuri stabiliseerimisele ja viib dünaamilise reorganiseerumise kiiruse vähenemiseni interfaasi staadiumis, mis põhjustab rakulise miootilise funktsiooni häireid. Selle kasutamise tulemusena indutseeritakse mikrotuubulite poolt loodud ebanormaalsete klastrite teket kogu rakkude elutsükli jooksul ning lisaks moodustuvad mitoosi ajal mitu mikrotuubulite tähtkujulist klastrit.

Selle ravimi manustamiseks on käimas uute raviskeemide ja kombinatoorsete omaduste edasiarendamine, mis on väga paljutõotav keemiaravi kõrge individualiseerimise tagamisel, mis põhineb kasvajate moodustiste molekulaargeneetilisel tüpiseerimisel.

[ 1 ], [ 2 ]

Näidustused Paklitakseel

Paklitakseeli kasutamise näidustused määratakse selle kõrge efektiivsuse astme järgi ravimina, mida kasutatakse igasuguse onkoloogia raviks.

Seega on soovitatav seda kasutada munasarjavähi korral. Sellisel juhul on ravim kaasatud esmavaliku ravisse selle pahaloomulise kahjustuse laialt levinud vormi või jääkkasvaja moodustumise korral, mis ei ületa 1 sentimeetrit. Lisaks kasutatakse paklitakseeli ja tsisplatiini kombinatsiooni pärast laparotoomiat. Munasarjavähi teise rea ravi hõlmab ravimi kasutamist metastaaside ja standardsete ravimeetoditega saavutatud ebapiisava terapeutilise efekti korral.

Paklitakseeli kasutamise näidustuseks võib olla rinnavähi esinemine. Peamiselt siis, kui pärast adjuvantravi, standardse kombinatsioonravi lõppu tekivad lümfisõlmede kahjustused; kui haigus retsidiveerus kuue kuu jooksul alates adjuvantravi alustamisest. Teise rea ravina - rinnavähi metastaaside korral juhul, kui kasutatud standardsed ravimeetmed on osutunud ebapiisavaks.

Lisaks on selle ravimi lisamise teise rea ravina põhjuseks liposomaalse antratsükliinravi soovitud efekti puudumine seoses Kaposi sarkoomiga AIDS-i korral.

Paklitakseel on näidustatud ka mitteväikerakulise kopsuvähi esmavaliku ravis. Sel juhul on tsüstoplatiin kombineeritud ravi osa. Kuid ravimit määratakse ainult neile patsientidele, kellel ei ole ette nähtud kirurgilist ravi ja röntgenravi ei ole ette nähtud.

Teised juhud, kus paklitakseeli kasutamine võib olla õigustatud, hõlmavad kaela ja pea lamerakk-vähki, siirderakulist põievähki, söögitoru pahaloomulisi kasvajaid ja leukeemiat.

Seega, tuginedes kõigele eelnevale, on ilmne, et paklitakseeli kasutamise näidustused hõlmavad märkimisväärset hulka onkoloogiliste haiguste juhtumeid. Igas neist on ravimil üht või teist, kuid reeglina üsna kõrge efektiivsuse aste kompleksse vähiravi osana.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Vabastav vorm

Paklitaksel on saadaval kontsentraadi kujul, mida kasutatakse lahuse valmistamiseks edasiseks manustamiseks intravenoosse infusioonina.

1 milliliiter ravimit sisaldab 6 milligrammi paklitakseeli. Lisaks sellele peamisele toimeainele sisaldab koostis mitmesuguseid abiaineid: lämmastikku, veevaba etanooli, puhastatud makrogoolglütserooli ritsinoleaati.

Kontsentraat on läbipaistvast hüdrolüütilisest I klassi klaasist pudelis. Pudeli maht võib varieeruda ja on vastavalt 5 või 16,7 milliliitrit. Pudeli kork on valmistatud bromobutüülkummist, mille peale on rullitud alumiiniumkest, moodustades korgi, millel on polüpropüleenist kaas.

Pudel asetatakse pappkarpi, kuhu tootja asetab ka volditud lehe, mis sisaldab ravimi Paclitaxel kasutusjuhiseid. Mis puutub sellises pakendis olevate pudelite arvu, siis tuleb märkida, et see erineb ka teatud sordi poolest. Seega, kui avate karbi, leiate ainult ühe 30-milligrammise pudeli, mis sisaldab 5 ml ravimit, või suuremas pakendis võib olla 10 sarnase mahutavusega pudelit. Pakutakse ka varianti, kus 1 pudel 100 mg kohta - vastavalt 16,7 milliliitrit. Paclitaxeli kasutamise raviskeem, ettenähtud annus ja kasutamise sagedus võivad olla erinevad ja iga konkreetse patsiendi puhul rangelt individuaalsed, mistõttu võib ravimi üks või teine vabanemisvorm olla kõige mugavam.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Farmakodünaamika

Farmakodünaamika Paklitakseel avaldub ravimi kasvajavastases farmakoloogilises toimes. Selle kasutamine põhjustab mitoosi protsesside pärssimist ja omab ka tsütotoksilist toimet. Sisenedes spetsiifilistesse sidemetesse beeta-tubuliini mikrotuubulitega, põhjustab see selle valgu depolümerisatsiooni häireid, millel on võtmetähtsus.

Paklitakseeli toime seisneb mikrotuubulite võrgustiku normaalse dünaamilise reorganiseerumise pärssimises. See on kriitilise tähtsusega interfaasi toimumisel ja ilma milleta ei saa rakud mitoosi ajal funktsioneerida.

Ravimi farmakoloogia iseloomulik tunnus on ka see, et see viib mitoosi faasis mitme tsentriooli moodustumiseni. Paklitaksel soodustab mikrotuubulite ebanormaalsete kimpude moodustumist kogu rakutsükli jooksul ning mitoosi ajal moodustavad need tähtede sarnaseid klastreid - astreid.

Farmakodünaamika Paklitakseeli iseloomustab ka hematopoeetiliste protsesside pärssimine luuüdis. Lisaks, nagu nähtub eksperimentaalsete uuringute tulemustest, on ravimil embrüotoksilised omadused ja see võib viia reproduktiivse funktsiooni vähenemiseni.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Farmakokineetika

Paklitakseeli farmakokineetikat iseloomustavate protsesside olemus on järgmine.

Ravimi intravenoosse manustamise tulemusena hakkab selle kontsentratsioon vereplasmas vähenema viisil, mis on kooskõlas kahefaasilise kineetikaga.

Paklitakseeli spetsiifiliste farmakokineetiliste omaduste kindlaksmääramiseks viidi läbi uuringud protsesside kohta, mis toimusid 3 ja 24 tundi pärast manustamist. Kasutatud annused olid vastavalt 135 ja 175 milligrammi ruutmeetri kohta. Saadud tulemuste põhjal oli võimalik väita, et infusiooniannuse suurenemisega pärast enam kui 3 tundi muutus ravimi farmakokineetika mittelineaarseks. Annuse suurendamine 30% võrra, st 135-lt 175 mg/m²-le, suurendas Cmax-i 75% ja AUC-d 81%.

Nagu ka leiti, ei põhjusta mitme korduva ravikuuri läbiviimine ravimi võtmisega seoses kumulatiivse efekti tekkimise kalduvust.

Lisaks leiti, et paklitaksel seondub valkudega 89–98 protsendi ulatuses.

Paklitakseeli farmakokineetikat ei ole seni piisavalt uuritud. Olemasolevad andmed viitavad vaid sellele, et see biotransformeerub maksas, mille tulemusel tekivad hüdroksüülitud metaboliidid. Ravim väljub organismist sapiga.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Annustamine ja manustamine

Paklitakseeli manustamisviisi ja annust reguleerivad mitmed praktilised juhised, mida tuleb selle ravimiga tegelemisel järgida.

Tuleb märkida, et ravietapile, mil alustatakse selle otsest manustamist, peaks eelnema teatud ettevalmistusperiood, mille jooksul peab iga patsient, kellele määratakse paklitakseel, läbima premedikatsiooni. Selle olemus seisneb selles, et raske ülitundlikkusreaktsiooni vältimiseks kasutatakse antihistamiine ja glükokortikosteroide, mis on H2-histamiiniretseptorite antagonistid. Näiteks manustatakse deksametasooni annuses 20 milligrammi 12 kuni 6 tundi enne infusiooni. Deksametasooni alternatiiviks võib olla difenhüdramiin (50 mg) või mõni muu sarnase toimega ravim. Ja ka 30 minutist kuni tunnini - ranitidiini intravenoosne manustamine 50 mg või tsimetidiini 300 milligrammi.

Infusioonilahus valmistatakse enne paklitakseeli manustamise algust.

Sel eesmärgil kombineeritakse kontsentraat 0,9% naatriumkloriidi lahusega. Ravimiga koos on lubatud ka 5% dekstroosilahus, dekstroos naatriumkloriidi lahuses süstelahusena ja lisaks Ringeri lahus 5% dekstroosilahusega, mille lõppkontsentratsioon peaks olema 0,3–1,2 mg/ml.

Paklitakseeli manustatakse intravenoosse infusioonina, mille käigus ravim ühekordse annusena 135–175 mg/m² peaks organismi sisenema 3–24 tunni jooksul. Iga kuuri ja eelmise vahel on vähemalt 21-päevane paus. Ravimit kasutatakse seni, kuni neutrofiilide ja vererakkude arv on vähemalt 1500/mcl ning trombotsüütide arv vastavalt 100 000/mcl.

Kaposi sarkoomi ravi AIDS-i korral selle ravimiga toimub selle manustamise teel annuses 100 mg/m2 3 tunni jooksul 14-päevaste pausidega.

Selle kasvajavastase aine manustamisviis ja annus võivad varieeruda sõltuvalt iga patsiendi haigusloost, haiguse olemusest, staadiumist ja raskusastmest ning paklitakseeli komponentide individuaalse taluvuse teguritest.

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

Kasutamine Paklitakseel raseduse ajal

Paklitakseeli kasutamine raseduse ajal peaks tekitama muret vähemalt seetõttu, et hoolimata ravimi tõestatud efektiivsusest paljude vähivormide ravis, ei ole praegu kõiki selle mehhanisme inimkehas täielikult uuritud. Ja naise jaoks, kes on olukorras, kus tema keha on eriti haavatav, omandab igasugune välismõjude oht n-nda astmeni tõstetud tähenduse. Sama väide kehtib ka tulevase väikese inimese kohta, kelle eest ta vastutab.

See ravim, mis põhineb olemasolevatel kriteeriumidel lapse võimaliku mõju hindamiseks emakasisese arengu ajal (FDA), on määratud D-kategooriasse. See tähendab, et hoolimata kinnitatud riski olemasolust lootele, võib teatud tegurite ja asjaolude kombinatsiooni korral olla paklitakseeli kasutamine õigustatud. Ravimit määratakse ainult siis, kui küsimus on lapseootel naise elus ja surmas või kui on suur tõenäosus, et tema jaoks oodatavad positiivsed muutused võivad võimalikult vähe avaldada lootele negatiivseid tagajärgi.

Kuna ravimil on eksperimentaalselt kinnitatud fetotoksilised ja embrüotoksilised omadused, on paklitakseeli kasutamine raseduse ajal ette nähtud ainult erandjuhtudel. Naine peaks ravi ajal kasutama usaldusväärseid rasestumisvastaseid meetodeid ja imetamise ajal tuleks lapse rinnaga toitmine kogu ravikuuri ajaks lõpetada.

Vastunäidustused

Paklitakseeli kasutamise vastunäidustused võivad olla põhjustatud eelkõige individuaalsest ülitundlikkusest nii selle ravimi kui ka nende ravimite suhtes, mille ravimvormis on makrogoolglütseroolritsinoleaat.

Paklitaksel on kantud nende ravimite nimekirja, mis tuleks Kaposi sarkoomi raviskeemist välja jätta, mis võib esineda AIDS-i korral, kui ravi ajal registreeritud neutrofiilide arv ei ole suurem kui 1000/μl.

Teine asi, mida tuleb märkida neutrofiilide esialgse hulga kohta, on see, et kui need ei ulatu tahkete kasvajate korral 1500/μl-ni, asetab see ravimi ravis kasutamiseks vastuvõetamatuks.

Paklitakseeli võib kasutada kõigi võimalike ettevaatusabinõudega, kui trombotsütopeenia on alla 100 000/μl. Kui selle kvantitatiivne näitaja on alla alumise piiri 1500/μl, on ravim kindlasti vastunäidustatud.

See on keelatud maksapuudulikkuse, raske südameisheemia, arütmia ja vähem kui kuue kuu taguse müokardiinfarkti anamneesi korral.

Samuti on soovitatav hoiduda paklitakseeli kasutamisest raseduse, imetamise ja rinnaga toitmise ajal.

Samuti on juhtumeid, mis ei ole otsesed vastunäidustused, kuid vajavad paklitakseeli kasutamisel suuremat tähelepanu. Need on krooniline südamepuudulikkus, stenokardia, südame rütmihäired. See hõlmab ka mitmeid nakkushaigusi.

Nagu igal teisel ravimil, on ka paklitakseelil oma tugevused ja nõrkused, avaldades agressiivset radikaalset toimet, mis eristab paljusid vähivastases ravis kasutatavaid ravimeid. Kuid samal ajal on sel viisil saavutatud efektiivsuse hinnaks sageli igasugused kõrvaltoimed. Seetõttu on paklitakseeli kasutamisel vastunäidustused ja spetsiaalsed juhised, mille eesmärk on ennetada ja vähendada igasuguste kaasnevate negatiivsete nähtuste tekkimise võimalust.

[ 21 ], [ 22 ]

Kõrvalmõjud Paklitakseel

Paklitakseeli kõrvaltoimete sagedus ja raskusaste sõltub suuresti sellest, et need on annusest sõltuvad.

Esimeste tundide jooksul pärast ravimi manustamist võib tekkida allergiline reaktsioon, nagu bronhospasm, vererõhu langus, näo punetus, valu rinnus ja nahalööve.

Inimkehas olevad organid, mis osalevad hematopoeetilise funktsiooni toimimisega seotud protsessides, võivad ravimi kasutamisele spetsiifiliselt reageerida aneemia, trombotsütopeenia ja neutropeenia tekke näol. Peamine tegur, mille tõttu on vaja annuse suurendamist piirata, on see, et suurenenud annuste kasutamine pärsib luuüdi funktsiooni, mis oma toksilise toimega mõjutab eriti granulotsüütide idu. Neutrofiilide tase saavutab madalaima punkti 8. kuni 11. päevani, millele järgneb normaliseerumine kolme nädala pärast.

Paklitakseelravi ajal esinevad iseloomulikud sümptomid on omased kardiovaskulaarsüsteemile. Kõrvaltoimed avalduvad arteriaalse rõhu muutuste ebasoodsa dünaamika ilmnemisena, peamiselt kalduvusega selle langusele. Harvematel juhtudel on täheldatud vererõhu tõusu. Ravimi manustamise tagajärjel võivad esineda südame löögisageduse tõus, bradükardia, atrioventrikulaarne blokaad, veresoonte tromboos ja tromboflebiit. Elektrokardiogrammil on täheldatud südame löögisageduse näitajate muutusi.

Ravimi aktiivse toime tõttu organismis ründab see kesknärvisüsteemi. See avaldub peamiselt paresteesiana. Harva esineb grand mal tüüpi krampe, täheldatakse ataksia, entsefalopaatia, nägemishäirete ja autonoomse neuropaatia teket. Viimane omakorda põhjustab sageli paralüütilist soolesulgust ja ortostaatilist hüpotensiooni.

Paklitaksel võib kahjustada maksafunktsiooni, mille tulemusel suureneb seerumi maksa transaminaaside (peamiselt ASAT), alkaalse fosfataasi ja bilirubiini sisaldus. Võivad esineda maksaentsefalopaatia ja hepatonekroos.

Hingamissüsteem reageerib ravimi toimele kopsufibroosi, interstitsiaalse kopsupõletiku ja kopsuemboolia tekkega. Paklitakseeli samaaegsel kasutamisel kiiritusraviga suureneb kiirituspneumoniidi tekkimise oht.

Sellest tulenevad seedesüsteemi talitlushäired kajastuvad iivelduse, oksendamise, kõhulahtisuse, kõhukinnisuse ja anoreksia tekkes.

Kõrvaltoimed, mis avalduvad müalgia ja artralgia näol, võivad mõjutada ka lihasluukonda.

Paklitakseeli kõrvaltoimed võivad mõjutada erinevaid organeid ja süsteeme ning neil võivad olla üsna tõsised tagajärjed. Seetõttu on väga oluline, et ravimit kasutataks arsti järelevalve all ja hoolikalt valitud annuse hoolika järgimisega, mis viib maksimaalse võimaliku positiivse tulemuseni ja samal ajal avaldab patsiendi seisundile minimaalset negatiivset mõju.

Üleannustamine

Paklitakseeli optimaalse raviskeemi ja vajalike annuste määramiseks iga konkreetse patsiendi jaoks kasutatakse spetsiaalses meditsiinilises teatmeteoses sisalduvat teavet. Eriarsti ülesanne on valida minimaalne võimalik annus, mis aitab kaasa positiivsele paranemisele ja samal ajal ennetab negatiivsete tagajärgede teket, mis võivad tekkida ravimi vajaliku optimaalse koguse ületamisel.

Ebamõistlikult suurte annuste manustamise korral iseloomustab üledoosi teatud sümptomaatiliste ilmingute loetelu.

Kui ravim siseneb inimkehasse liigses koguses, põhjustab see luuüdi hematopoeetilise funktsiooniga seotud protsesside aktiivsuse olulist vähenemist.

Samuti on mõjutatud kesknärvisüsteem ja selle reaktsiooniks on perifeerse neuropaatia teke.

Täheldatakse mukosiidi esinemist, mille käigus tekivad põletikulised protsessid erinevate siseorganite limaskestadel ja tekib ka nende haavandumine.

Üleannustamise selliste negatiivsete tagajärgede vältimiseks peab arst patsiendi seisundit kogu paklitakseeli kasutamise ajal pidevalt jälgima. Erilist tähelepanu tuleb pöörata neutrofiilide arvule veres. Kui nende väärtused on alla 500/mm3 kauem kui nädal või kui perifeerne neutropeenia on raske, tuleb järgnevad kuurid läbi viia 20% väiksema annusega.

Paklitakseeli üleannustamine ei vaja spetsiifilist ravi, kõik ravimeetmed on sümptomaatilised. Ravimile ei ole praegu antidooti.

[ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Koostoimed teiste ravimitega

Paklitakseeli ja teiste ravimite koostoime uuringute põhjal võib väita, et kui paklitakseeli ja tsisplatiini manustatakse üksteise järel, on müelotoksiline toime tugevam, kui neid infundeeritakse järjestikku - esmalt tsisplatiin, seejärel paklitakseel. Viimase kogukliirens vähenes selles osas keskmistes väärtustes ligikaudu 20%.

Kui tsimetidiini manustati enne ravimi infusiooni, siis paklitakseeli keskmine kliirens ei muutunud.

In vivo ja in vitro andmed võivad viidata sellele, et paklitakseeli ainevahetusprotsesse pärsitakse koos ravimitega, mis inhibeerivad mikrosomaalset oksüdatsiooni, nimelt: verapamiil, diasepaam, ketokonasool, kinidiin, tsüklosporiin, tsimetidiin jne.

Juhtudel, kui ravimi kasutamisega kaasneb deksametasooni, ranitidiini ja difenhüdramiini samaaegne lisamine raviskeemi, ei mõjuta see mingil moel selle seondumist vereplasma valkudega.

Paklitakseeli koostoimed teiste ravimitega, olenevalt moodustunud kombinatsioonidest, võivad kas suurendada või vähendada selle kasutamise teatud aspektide raskust. Mõnel juhul võib see aidata kaasa ravimi parema terapeutilise efekti saavutamisele ja teistel juhtudel viia selle kasutamise efektiivsuse vähenemiseni. Kõiki neid tegureid tuleb ratsionaalse raviplaani koostamisel arvesse võtta.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ]

Ladustamistingimused

Ravim on tugevatoimeline ravim ja seetõttu kuulub see ravimite säilitamise eritingimuste kriteeriumide kohaselt B-rühma. See tähendab, et paklitakseeli säilitamistingimused nõuavad eelkõige erilisi ettevaatusabinõusid ja seda tuleb hoida eraldi kõigist teistest ravimitest.

Sellist spetsiifilist omadust, nagu asjaolu, et mõned paklitakseeli koostises sisalduvad komponendid võivad põhjustada di-2-heksüülftalaadi (DEHP) ekstraheerimist polüvinüülkloriidist plastmahutitest, on võimatu ignoreerida. Ja mida kauem ravimit sellises mahutis hoitakse, seda enam selle kontsentratsioon lahuses suureneb ja vastavalt sellele uhutakse DEHP välja üha suuremal määral. Sellest lähtuvalt on nii ravimi säilitamiseks kui ka manustamiseks vaja kasutada seadmeid, mis ei ole polüvinüülkloriidi kasutanud.

Paklitakseeli säilitustingimused ei erine muidu kuigi palju põhireeglitest ja -põhimõtetest, mida tuleb järgida paljude ravimite puhul. See puudutab eelkõige vajadust tagada sobiv temperatuur (antud juhul 25 kraadi Celsiuse järgi) ja välistada valguse käes viibimine. Samuti on traditsiooniline soovitada ravimite säilitamist kohas, kus need ei satuks laste kätte.

[ 34 ], [ 35 ], [ 36 ]

Säilitusaeg

Ravimi kõlblikkusaeg on 2 aastat alates pakendil märgitud valmistamiskuupäevast. Paklitakseeli ei tohi kasutada pärast kõlblikkusaja lõppu.