Zolinza

Zolinza on kasvajavastane ravim.

Näidustused Zolinza

Seda kasutatakse naha T-rakulise lümfoomi (progresseeruva või retsidiveeruva vormi) raviks. Ravi ravimiga viiakse läbi ilma paralleelse üldise keemiaravita.

[ 1 ], [ 2 ]

Vabastav vorm

Ravim on saadaval kapslites, 120 tükki polüetüleenpudelis. Pakendis on 1 selline pudel.

Farmakodünaamika

Vorinostat on aine, mis inhibeerib efektiivselt histooni deatsetülaase (näiteks HDAC1, samuti HDAC2 koos HDAC3 (I kategooria) ja HDAC6 (II kategooria)) (PC50 väärtused on <86 nmol). Need ensüümid katalüüsivad atsüülelementide lõhustumise protsessi valkude lüsiinijääkidest, sealhulgas transkriptsioonifaktoritest ja histoonidest.

Vorinostati kasvajavastane toime areneb HDAC-komponendi aktiivsuse pärssimise ja atsetüülitud valkude, sealhulgas histoonide, edasise akumuleerumise kaudu. Histoonide atsetüülimise protsess kutsub esile transkriptsiooniliste geenide aktivatsiooni (see hõlmab geene, millel on kasvajaid pärssiv toime), samas kui nende ekspressioon soodustab rakkude diferentseerumist ehk apoptoosi, samuti kasvaja kasvu pärssimist. Samal ajal aitavad atsetüülitud histoonide akumuleerumiseks vajalikud vorinostati indikaatorid peatada rakutsüklit, samuti modifitseeritud rakkude apoptoosi ehk diferentseerumist.

Rakukultuurides põhjustab aine paljude modifitseeritud kasvajarakkude apoptoosi. Kasvajarakkude kultuurides on ravimil täheldatud sünergistlikku või aditiivset toimet kombineerituna muud tüüpi kasvajavastase raviga, sealhulgas kiiritusravi seanssidega, samuti tsütotoksiliste ravimite, kinaaside aktiivsust aeglustavate ravimite ja rakkude diferentseerumise indutseerijatega.

In vivo on vorinostatil kasvajavastane toime suhteliselt laias valikus näriliste vähimudelites. Nende hulka kuuluvad pahaloomuliste kasvajate ksenotransplantaadimudelid inimese piimanäärmetes ja eesnäärmes koos käärsoolega.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Farmakokineetika

Imemine.

Ravimi farmakokineetilisi omadusi uuriti 23 patsiendil, kellel oli laialt levinud vähivorm, mis oli ravile allumatu või korduv.

Ravimi ühekordse 0,4 g annuse manustamise korral (koos rasvaste toitudega) on ravimi seerumi Cmax keskmine väärtus (± standardne AUC väärtus) vastavalt 5,5 ± 1,8 μmol/h ja 1,2 ± 0,62 μmol ning selle Tmax tase saavutab 4 (2–10) tunni jooksul.

Ühekordse 0,4 g annuse manustamisel tühja kõhuga saavutavad keskmised AUC ja Cmax väärtused 4,2±1,9 μmol/h ja 1,2±0,35 μmol ning keskmine Tmax tase on 1,5 (0,5–10) tunni jooksul.

See võimaldab meil järeldada, et ravimi kasutamine koos rasvaste toitudega pikendab selle imendumise kestust 33% ja vähendab selle kiirust veidi (Tmax registreeritakse 2,5 tundi hiljem) võrreldes Zolinza kasutamisega tühja kõhuga. Naha T-rakuliste lümfoomidega inimestel läbiviidud kliinilistes uuringutes võeti vorinostati koos toiduga.

Ravimi (0,4 g annus) mitmekordne suukaudne manustamine koos toiduga andis keskmised tasakaalukontsentratsiooni AUC ja Cmax väärtused vastavalt 6,0±2,0 μmol/tunnis ja 1,2±0,53 μmol ning lisaks sellele keskmise Tmax taseme 4 (vahemikus 0,5–14) tundi.

Jaotusprotsessid.

Plasmaindeksite spektris 0,5–50 mcg/ml sünteesitakse umbes 71% ainest vereplasma valkudega. Vorinostat tungib platsentasse suure kiirusega (rottidel ja küülikutel – vastavalt 15 ja 150 mg/kg päevaste annuste kasutamisel). Sel juhul saavutatakse transplatsentaarne tasakaal umbes pool tundi pärast manustamist.

Vahetusprotsessid.

Ravimi metaboolsete transformatsioonide peamiste radade hulka kuuluvad glükuronisatsiooniprotsessid, samuti hüdrolüüs koos järgneva β-oksüdatsiooniga. Inimese vereseerumis mõõdeti kahe lagunemissaaduse parameetreid: vorinostati O-glükuroniid 4-analino-4-oksobutaanhappega. Mõlemal elemendil puudub ravitoime.

Võrreldes vorinostatiini elemendiga on kahe ravimi metabolismi produkti tasakaalukontsentratsioon vastavalt 4 (vorinostat O-glükuroniid) ja 13 (4-analino-4-oksobutaanhape) korda kõrgem kui vorinostati analoogne näitaja.

Inimese maksa mikrosoomide in vitro testid näitavad, et ravim biotransformeerub hemoproteiin P450 (CYP) süsteemi ensüümide poolt halvasti.

Eritumine.

Vorinostat eritub peamiselt metabolismi käigus ning ainult alla 1% annusest eritub muutumatul kujul uriiniga. See võimaldab meil kindlaks teha, et neerude kaudu eritumine ei mängi ravimi organismist eritumise protsessides peaaegu mingit rolli.

Uriinis on tasakaaluväärtustes kaks terapeutiliselt inaktiivset ravimi metabolismi produkti - vorinostat proglukuroniid (16±5,8% portsjonist) ja 4-analino-4-oksobutaanhape (36±8,6% portsjonist). Toimeaine ja selle kahe lagunemisprodukti kogueritus on keskmiselt 52±13,3% Zolinza annusest.

Ravimi toimeaine ja O-glükuroniidmetaboliidi poolväärtusaeg on umbes 2 tundi ja 4-analino-4-oksobutaanhappe poolväärtusaeg on ligikaudu 11 tundi.

[ 6 ]

Annustamine ja manustamine

Ravimit võetakse suu kaudu koos toiduga. Soovitatav annus on 0,4 g (vastab 4 kapslile) üks kord päevas. Vajadusel võib annust vähendada 3 kapslini (0,3 g ainet), mida võetakse samuti üks kord päevas. Annustamisrežiimi saab vähendada 5 järjestikuse päevani nädalas.

Ravi viiakse läbi seni, kuni kõik patoloogia progresseerumise sümptomid kaovad täielikult või ilmnevad toksilisuse tunnused.

[ 8 ]

Kasutamine Zolinza raseduse ajal

Zolinza kasutamise kohta raseduse ajal ei ole läbi viidud piisavaid ja korralikult kontrollitud uuringuid. Fertiilses eas naistel soovitatakse ravi ajal hoiduda rasestumise planeerimisest. Kui ravimi võtmine raseduse ajal on vajalik või kui rasedus tekib ravi ajal, tuleb patsienti teavitada, et ravi võib potentsiaalselt avaldada lootele negatiivset mõju.

Puuduvad andmed selle kohta, kas ravim võib erituda rinnapiima. Kuna paljud ravimid erituvad rinnapiima ja on oht tõsiste kõrvaltoimete tekkeks imikul, on soovitatav rinnaga toitmine ravi ajal lõpetada.

Vastunäidustused

Peamised vastunäidustused:

• raske ülitundlikkus ravimi mis tahes komponendi suhtes;
• maksafunktsiooni häire, millel on raske väljendusvorm.

[ 7 ]

Kõrvalmõjud Zolinza

0,4 g aine ühekordne kasutamine päevas põhjustab järgmisi kõrvaltoimeid:

• seedetrakti talitlushäired: iiveldus, kõhukinnisus, kaalulangus, kõhulahtisus, isutus, oksendamine ja anoreksia;
• Üldised sümptomid: külmavärinad ja nõrkustunne;
• vereloome häired: aneemia või trombotsütopeenia;
• maitsehäired: suu limaskesta kuivus või düsgeusia.

Lisaks ülalkirjeldatud rikkumistele on üsna levinud ka järgmised negatiivsed sümptomid (pärast ühekordset 0,4 g ravimi manustamist päevas):

• epidermise kahjustused: alopeetsia teke;
• lihasluukonna häired: lihasspasmid;
• laboratoorsete testide tulemused: vere kreatiniini taseme tõus.

Erinevates annustes ravimit võtnud inimestel olid üldiselt sarnased kõrvaltoimete profiilid:

• nakkuslikud või invasiivsed tunnused: aeg-ajalt tekkis streptokoki päritolu bakteremieemia;
• toitumis- ja ainevahetusprotsesside häired: sageli täheldati dehüdratsiooni;
• veresoonte düsfunktsioon: mõnikord langesid vererõhunäidud või tekkis süvaveenitromboos;
• hingamistegevuse probleemid: sageli täheldati kopsuveresoonte embooliat;
• seedetrakti mõjutavad nähud: mõnikord täheldati seedetraktis verejooksu;
• hepatobiliaarse trakti häired: aeg-ajalt täheldati maksa piirkonnas isheemiat;
• närvisüsteemi toimimise probleemid: mõnikord registreeriti minestamist või isheemilist insulti;
• süsteemsed ilmingud: mõnikord esines rinnaku sees valu või temperatuuri tõusu ning ka teadmata põhjusel tekkis surm.

Üleannustamine

Zolinza mürgistuse ravi kohta puuduvad spetsiifilised andmed.

Kliinilistes uuringutes testiti järgmisi päevaseid annuseid: 0,6 g (üks kord päevas), 0,8 g (2 korda päevas 0,4 g) ja 0,9 g (3 korda päevas 0,3 g). 4 inimesel, kes võtsid soovitatavast annusest suurema annuse (kuid mitte suurimat testitud annust), ei täheldatud kõrvaltoimeid.

Ravimi terapeutiline toime võib tekkida ka pärast seda, kui raviaine enam vereseerumis ei määrata. Puuduvad andmed aine eritumise määra kohta dialüüsi ajal.

Üleannustamise korral on vaja rakendada tavapäraseid toetavaid meetmeid: eemaldada imendumata ravim seedetraktist ning seejärel jälgida oluliste organite ja süsteemide toimimist ja määrata (vajadusel) toetavaid protseduure.

[ 9 ], [ 10 ]

Koostoimed teiste ravimitega

Kumariini derivaadid koos antikoagulantidega.

Kumariini tüüpi antikoagulantide kombineerimine ravimiga viib PT väärtuste suurenemiseni ja INR taseme tõusuni. Kui on vaja ravi Zolinza ja kumariini derivaatide samaaegse kasutamisega, tuleb INR ja PT väärtusi kogu raviperioodi jooksul regulaarselt jälgida.

Muud ravimid, mis pärsivad histooni deatsetülaaside aktiivsust.

Ravimi kombineerimine teiste sarnase toimega ravimitega (näiteks valproehappega) on keelatud, kuna see võib tugevdada selle ravimikategooria iseloomulikke negatiivseid sümptomeid.

Zolinza ja valproehappe kombineeritud kasutamine põhjustas patsientidel raske trombotsütopeenia (4. aste) tekke, samuti aneemia ja verejooksu seedetraktis.

Muud ravimid.

Vorinostat pärsib CYP hemoproteiinide süsteemis mikrosomaalseid isoensüüme, mis osalevad teiste ravimite ainevahetusprotsessides, ainult suurtes kontsentratsioonides (PC50 tase >75 μmol). Inimese hepatotsüütides geeniekspressiooni uurimisel avastati vorinostati potentsiaal pärssida CYP2C9 isoensüümide, aga ka CYP3A4 aktiivsust, kuid väärtustel ≥10 μmol - mis ületavad terapeutiliselt olulisi väärtusi.

Seetõttu ei ole kliinilises praktikas ravimi mõju teiste ravimite farmakokineetilistele omadustele oodata. Kuna CYP hemoproteiinisüsteemi isoensüümid ei osale ravimite metaboolsetes transformatsioonides, ei ole Zolinza võtmisel koos ainetega, mis pärsivad või indutseerivad CYP hemoproteiinisüsteemi ensüüme, oodata koostoimeid teiste ravimitega.

Siiski tuleb arvestada, et vastavaid kliinilisi uuringuid teiste ravimite ja vorinostati koostoimete kohta ei ole läbi viidud.

[ 11 ], [ 12 ]

Ladustamistingimused

Zolinzat tuleb hoida väikelastele kättesaamatus kohas. Temperatuuriindikaatorid ei tohiks ületada 30°C.

[ 13 ]

Säilitusaeg

Zolinzat võib kasutada 24 kuu jooksul alates terapeutilise ravimi vabanemise kuupäevast.

[ 14 ]

Lastele mõeldud taotlus

Puuduvad andmed ravimi võimaliku efektiivsuse ja ohutuse kohta lastel, mistõttu seda ei kasutata lastel.

[ 15 ], [ 16 ]

Analoogid

Ravimi analoog on Vorinostat.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]