Zoledronaat

Zoledronaat on bisfosfonaatravim, mis mõjutab luude mineralisatsiooni ja luustruktuuri.

Näidustused Zoledronata

Seda kasutatakse pahaloomulise kasvaja mõjust põhjustatud hüperkaltseemia korral.

Samuti on see ette nähtud pahaloomuliste kasvajatega inimestel luukoe kahjustusest tingitud nähtude tekke vältimiseks (patoloogilised luumurrud, seljaaju kokkusurumine, hüperkaltseemia pahaloomuliste kasvajatega inimestel ja kirurgiliste protseduuride järgsed tüsistused) hilisemates staadiumides.

Seda kasutatakse luukadu ja luumurdude ennetamiseks rinnavähiga (varajases faasis) naistel menopausijärgsel perioodil koos aromataasi inhibiitoritega.

[ 1 ]

Vabastav vorm

Ravim vabaneb infusioonilahuse kujul 5 ml viaalides. Pakend sisaldab 1 sellist viaali.

[ 2 ], [ 3 ]

Farmakodünaamika

Zoledroonhape on bisfosfonaat, mis toimib peamiselt luudele. Aine aeglustab osteolüüsi protsessi.

Aine selektiivne toime luudele põhineb mineraliseerunud luukoe kõrgel afiinsusel, kuid molekulaarset efekti, mis põhjustab osteoklastiliste protsesside aeglustumist, pole veel võimalik täpselt kindlaks määrata. Pikaajalistes loomkatsetes täheldati, et komponent aeglustab osteolüüsi, avaldamata samal ajal negatiivset mõju mineraliseerumise ja luukoe moodustumise protsessidele ega nende mehaanilistele parameetritele.

Lisaks osteolüüsi aeglustamisele on ravimil otsene kasvajavastane toime kultiveeritud rinnavähi ja müeloomi rakkudele – aeglustades rakkude proliferatsiooni ja apoptoosi indutseerimist. Sellest võib järeldada, et ravimi aktiivsel komponendil võivad olla antimetastaatilised omadused.

Prekliinilised testid on näidanud järgmiste omaduste olemasolu:

• in vivo: osteolüüsi protsesside aeglustumine, mille tõttu muutuvad luuüdi mikrokeskkonnad, nõrgenedes vastuvõtlikkust kasvajarakkudele. Samuti tekib valuvaigistav ja angiogeneesivastane toime;
• in vitro: osteoblastide proliferatsiooni pärssimine, samuti otsene proapoptootiline ja tsütostaatiline toime neoplastilistele rakkudele, sünergistlik tsütostaatiline toime teiste kasvajavastaste ainetega ning invasiivne/adhesioonivastane toime.

[ 4 ]

Farmakokineetika

Pärast ühe- ja mitmekordset 5- ja 15-minutilist infusiooniprotseduuri 2, 4, 8 ja 16 mg ravimi manustamisega 64 luumetastaasidega patsiendile oli võimalik saada allpool kirjeldatud farmakokineetilised parameetrid (sõltumata portsjoni suurusest).

Protseduuri alguses tõusis ravimi tase vereplasmas kiiresti, saavutades maksimaalse väärtuse infusiooni lõpuks. Seejärel langesid näitajad kiiresti <10%-ni Cmax-ist (4 tunni pärast) ja <1%-ni (24 tunni pärast). Pärast seda oli pikk periood äärmiselt madalate näitajatega, mis ei ületanud 0,1% Cmax-ist, mis kestis kuni ravimi teise infusiooni kasutamiseni 28. päeval.

Pärast intravenoosset infusiooni eritub aine kolmes faasis: esiteks kiire kaheastmeline eritumine süsteemsest vereringest α-poolväärtusajaga 0,24 tundi ja β-poolväärtusajaga 1,87 tundi; seejärel pikenenud eliminatsioonifaas lõpliku γ-poolväärtusajaga 146 tundi.

Ravim ei akumuleeru vereplasmas, kui seda kasutatakse mitu korda 28-päevaste intervallidega.

Zoledroonhape ei metaboliseeru, eritub muutumatul kujul neerude kaudu. Esimese 24 tunni jooksul eritub uriiniga ligikaudu 39±16% kasutatud kogusest ja suurem osa ülejäänud ainest sünteesitakse luukoega, kust ravim vabaneb väga aeglaselt vereringesüsteemi ja eritub neerude kaudu.

Ravimi kliirensi üldised väärtused on 5,04 ± 2,5 l/tunnis, olenemata annuse suurusest. Seda näitajat ei mõjuta ka kaal, sugu, rass ega vanus. Infusiooniperioodi pikendamine 5 minutilt 15 minutile vähendab protseduuri lõpuks aine taset 30%, kuid ei mõjuta AUC väärtusi.

Ravimi farmakokineetiliste omaduste varieeruvus erinevatel patsientidel oli üsna suur, mis on kooskõlas teiste bisfosfonaatide omadustega.

Neerude kliirens korreleerub CK väärtustega. Neerudes ulatub see 75±33%-ni CK tasemest, mis näitab testis osalenud 64 kartsinoomiga inimesel keskmist väärtust 84±29 ml/min (vahemikus 22–143 ml/min).

Populatsioonianalüüs näitas, et patsientidel, kelle kreatiniini kliirensi tase oli 20 ml/min (raske neerukahjustus) või 50 ml/min (mõõdukas haigus), oli ennustatud ravimi kliirensi määr vastavalt 37% ja 72%.

Raske neerupuudulikkusega inimeste (kreatiniini kliirens alla 30 ml/min) kohta on teavet piiratud hulgal.

Zoledroonhappel puudub afiinsus vererakkude suhtes ja selle afiinsus vereplasma valkude suhtes on üsna madal (umbes 56%) ega ole seotud ravimi toimega.

[ 5 ], [ 6 ]

Annustamine ja manustamine

Ravimit manustatakse intravenoosselt - ühekordse infusioonina, mille jaoks kasutatakse eraldi intravenoosset infusioonisüsteemi.

Pahaloomuliste kasvajate põhjustatud hüperkaltseemia ravi.

Täiskasvanutele ja eakatele tuleb manustada 4 mg ravimit. Protseduuri võib arsti soovitusel korrata, kuid ainult juhul, kui seerumi kaltsiumisisaldus jääb samaks või ei ole pärast esialgset ravi normaliseerunud. Enne infusiooni alustamist on vaja hinnata patsiendi veetasakaalu, veendudes, et tal ei ole dehüdratsiooni sümptomeid.

Pahaloomuliste kasvajatega inimestel luukoe kahjustusest põhjustatud nähtude ennetamine.

Määratud annus on 4 mg ravimit üks kord iga 3-4 nädala järel.

Samuti on vaja kaltsiumi sisaldavaid ravimeid suu kaudu võtta iga päev 0,5 g portsjonina ja lisaks sellele kaltsiferooli (400 RÜ) sisaldavaid multivitamiine.

Luukadu ja luumurdude ennetamine varajases faasis (postmenopausis) rinnavähiga naistel aromataasi inhibiitorite abil.

Eakatele ja täiskasvanud patsientidele manustatakse 4 mg ravimit üks kord iga 0,5 aasta järel.

Lisaks peate iga päev suu kaudu võtma kaltsiumi sisaldavaid ravimeid (0,5 g) ja kaltsiferooli (400 RÜ) sisaldavaid multivitamiine.

Kasutusmeetod.

Aine kontsentraat tuleb lahustada steriilses 0,9% NaCl lahuses või 5% glükoosi lahuses (0,1 l). Seejärel manustatakse see ühekordse infusioonina, mis kestab vähemalt 15 minutit.

Neerupuudulikkusega inimesed.

Selle seisundiga inimestel on suur risk neerufunktsiooni mõjutavate toksiliste sümptomite tekkeks.

Patsiendid, kelle seerumi kreatiniini tase on alla 4,5 mg/dl, võivad ravimit vähist põhjustatud hüperkaltseemia korral kasutada ainult siis, kui ravi kasu kaalub üles neerutoksilisuse riski; annuse kohandamine ei ole vajalik.

Zoledroonhappe kasutamine on vastunäidustatud patsientidel, kellel on hulgimüeloom või metastaatilised tahked kasvajad luudes (seerumi kreatiniini tase nendes kasvajates >3 mg/dl või CrCl <30 ml/min).

Zoledronaadi kasutamisel ülalmainitud haiguste raviks mõõduka või kerge neerukahjustusega inimestel (kreatiniini kliirens on vahemikus 30–60 ml/min) tuleb annust kohandada järgmiselt:

• algne CC väärtus >60 ml/min – 4 mg ainet (5 ml). Sellisel juhul ei ole vaja annust kohandada, patsiendile tuleb tagada ainult optimaalne hüdratsioon;
• CC tase 50–60 ml/minutis vahemikus – 3,5 mg (4,4 ml);
• Kreatiniini kliirensi väärtused vahemikus 40–49 ml/min – 3,3 mg (4,1 ml);
• CC tase 30–39 ml/minutis vahemikus – 3 mg (3,8 ml);
• CC indeks <30 ml/min – ravimit ei kasutata.

Vajalik kogus ravimit lahustatakse steriilses 0,9% NaCl lahuses või 5% glükoosi lahuses (0,1 l) ja manustatakse seejärel ühekordse infusioonina vähemalt 15 minuti jooksul.

Enne infusiooniprotseduuri tuleb külmkapis hoitavat ravimlahust soojendada toatemperatuurini.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Kasutamine Zoledronata raseduse ajal

Ravimi mõju rasedate naiste kehale ei ole varem uuritud, mistõttu seda ei saa sel perioodil kasutada.

Puudub teave toimeaine võime kohta erituda rinnapiima. Seetõttu, kui patsient kasutab zoledronaati imetamise ajal, peaks ta imetamise ravi ajaks lõpetama.

Vastunäidustused

Peamised vastunäidustused:

• zoledroonhappe või teiste bisfosfonaatide või ravimi täiendavate komponentide talumatuse esinemine;
• raske neerupuudulikkus;
• astma või aspiriini talumatus;
• südame patoloogiad.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Kõrvalmõjud Zoledronata

Infusioonide kasutamine võib põhjustada teatud kõrvaltoimete teket:

• vereringeprobleemid: sageli tekib aneemia. Mõnikord esineb leukopeenia või trombotsütopeenia. Harva – pantsütopeenia;
• Närvisüsteemi häired: sageli täheldatakse peavalu. Mõnikord tekivad maitsehäired, treemor, hüperesteesia või hüpoesteesia, samuti paresteesia, treemor ja pearinglus;
• Vaimsed häired: mõnikord esineb unetus või erutustunne. Aeg-ajalt esinevad krambid;
• nägemisorganite düsfunktsioon: sageli esineb konjunktiviit. Mõnikord täheldatakse nägemise hägustumist. Episkleriit või uveiit tekib juhuslikult;
• Seedetrakti probleemid: sageli esineb iiveldust, isutust või oksendamist. Mõnikord esineb kõhukinnisust, stomatiiti, kõhuvalu, kõhulahtisust, suukuivust ja düspeptilisi sümptomeid.
• hingamissüsteemi nähud: mõnikord esineb köha või õhupuudust;
• epidermise kahjustused: mõnikord ilmnevad sügelus, lööbed ja hüperhidroos;
• sidekoe ja lihasluukonna struktuuri talitlushäired: sageli esineb valu lihastes, luudes ja liigestes, osteonekroosi ja üldist valu. Mõnikord tekivad lihaspiirkonnas krambid;
• kardiovaskulaarsüsteemi töö häired: mõnikord täheldatakse vererõhu tõusu või langust. Harva tekib bradükardia;
• kuseteede ja neerude funktsiooni mõjutavad probleemid: sageli esineb neerufunktsiooni häireid. Mõnikord tekivad hematuuria, äge neerupuudulikkus ja proteinuuria;
• immuunhäired: mõnikord esinevad talumatuse sümptomid; harva - Quincke ödeem;
• Süsteemsed nähud ja ilmingud infusioonikohas: sageli tekib gripilaadne seisund (sh õhupuudus, külmavärinad, halb enesetunne ja väsimus) või palavik. Harva tekivad perifeerne turse, asteenia ja süstekoha nähud (sh ärritus, valu ja turse), samuti kehakaalu tõus ja valu rinnus.
• laboratoorsete testide andmed: hüpofosfateemiast on väga sageli teatatud. Hüpokaltseemia ning vere uurea ja kreatiniini taseme tõus on samuti üsna tavalised. Mõnikord esineb hüpokaleemiat või β-magneseemiat. Harva tekib hüpernatreemia või β-kaleemia;
• muud sümptomid: vähi progresseerumine, alopeetsia ja pahaloomuliste kasvajate suurenemine.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Üleannustamine

Narkojoobestusega seotud juhtumeid pole seni registreeritud.

Inimesi, kes on saanud standardsest suurema annuse, tuleb hoolikalt jälgida ja neile manustada kaltsiumglükonaati infusioonina, kui hüpokaltseemia sümptomid on rasked.

[ 18 ], [ 19 ]

Koostoimed teiste ravimitega

Zoledronaati on kasutatud kombinatsioonis kasvajavastaste ja diureetikumidega, samuti valuvaigistite ja antibiootikumidega. Terapeutilistest koostoimetest ega reaktsioonidest ei ole teatatud.

Kuna zoledroonhappel puudub tugev plasmavalkude sünteesivõime ja see ei pärsi P450 hemoproteiinisüsteemi, on ravimi samaaegsel kasutamisel aminoglükosiididega vaja olla äärmiselt ettevaatlik. See on tingitud seerumi kaltsiumitaseme aditiivse toime tekkimise riskist, mis võib põhjustada selle madala taseme püsimist vajalikust kauem.

Lisaks tuleb olla ettevaatlik ravimi kombineerimisel ainetega, mis võivad potentsiaalselt esile kutsuda nefrotoksilise toime.

Müeloomiga inimestel võib neeruprobleemide risk suureneda intravenoossete bisfosfonaatide ja talidomiidi kombineeritud kasutamisel.

[ 20 ]

Ladustamistingimused

Zoledronaati tuleb hoida lastele kättesaamatus kohas. Temperatuuriväärtused - mitte üle 30°C.

[ 21 ]

Säilitusaeg

Zoledronaati võib kasutada 24 kuu jooksul alates ravimi valmistamiskuupäevast. Lahjendatud infusioonilahust võib säilitada temperatuuril 2–8 °C (külmkapis) maksimaalselt 24 tundi. Pärast aseptilist lahjendamist tuleb valmistoode koheselt manustada.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Lastele mõeldud taotlus

Ravimi ohutuse ja efektiivsuse kohta lastel andmed puuduvad, seega seda ei kasutata lastel.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ]

Analoogid

Ravimi analoogideks on ravimid Aclasta, Resorba ja Rezoklastin koos Zometaga.

[ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ]